Возбудители особо опасных (эндемических) микозов (гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, бластомикоза, паракокцидиоидомикоза) являются первичными патогенами, способными вызывать заболевания у иммуноослабленных лиц. Заболеваемость этими микозами в мире существенно возросла в последнее десятилетие. Появилось немало публикаций о заболеваемости людей наиболее распространенным из особо опасных микозов – гистоплазмозом (Гп). Заболевание зафиксировано в Северной Америке, многих странах Центральной и Южной Америки, Азии, Африке, Австралии и Европе. Хотя нет данных о выделении культур возбудителя – Histoplasma capsulatum var. capsulatum – на территории России, однако исключить возможность заболеваний людей этим микозом в нашей стране нельзя. При эпидемиологическом изучении гистоплазмоза в США с 1938 по 2013 г. установлено 105 вспышек болезни в 26 штатах и на территории Пуэрто-Рико. При исследовании вспышек в 77% возбудитель находили в экскрементах птиц и летучих мышей [1]. С 2001 по 2012 г. более чем у 50 000 людей в стране был диагностирован Гп. Количество госпитализированных в последние годы возросло, особенно среди пациентов, относящихся к группам риска (лица после трансплантации органов, пациенты с сахарный диабетом и аутоиммунными заболеваниями) [2]. В США Гп в основном регистрируют в долинах рек Огайо и Миссисипи, однако по мере распространения СПИДа сообщения о больных диссеминированным Гп стали поступать не только из зон с известной эндемичностью, но и из других регионов [3]. По мнению авторов, наши знания об эндемичности Гп неполны и при проявлении иммуносупрессии развитие его возможно, независимо от места проживания больного.
Зоны эндемичности Гп в мире расширяются. Спорадические аутохтонные случаи микоза зарегистрированы в последние годы на Филиппинах [4], в Малайзии [5], Непале [6], на Ямайке [7].
До недавнего времени Индия считалась неэндемичной по Гп территорией [8]. В настоящее время микоз обнаружен в большинстве штатов, хотя заболеваемость чаще регистрируют на востоке страны по течению реки Ганг [9]. Недавно описан случай первичного кожного Гп у иммунокомпетентного 32-летнего мужчины [10]. Тяжелый прогрессирующий диссеминированный микоз с летальным исходом зафиксирован у 13-летней девочки с ювенильной системной красной волчанкой [11]. N. Ganesan и соавт. [12] описали случай диссеминированного Гп, зарегистрированный в южной части Индии у иммунокомпетентного мужчины без наличия известных факторов риска. Клинические симптомы болезни не были характерны для микоза, и диагноз был установлен случайно при исследовании аспирата костного мозга.
Недостаточно изучен Гп в Китае. B. Pan и соавт. [13] проанализировали свыше 300 случаев заболевания, описанных в Китае с 1990 г. по 2011 г. Среди них 75% отмечено в регионах по течению реки Янцзы. Большинство заболевших – местные жители. У 257 больных имелась диссеминированная форма Гп, у 43 – легочная. Сопутствующими заболеваниями были ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и болезни почек. Наиболее часто болезнь проявлялась симптомами лихорадки, сплено- и гепатомегалией. L. Zhou et al. [14] рестроспективно изучили клинические данные 8 пациентов с подтвержденным Гп за период 2004–2014 гг. Ни в одном случае при первичном диагнозе микоз не был выявлен, поскольку клинические симптомы были неспецифичны. Еще 4 случая кишечной формы Гп описаны у иммунокомпетентных больных, поступивших в клинику Сычуаньского Университета (г. Чэнду, Китай) с 2005 по 2015 г. [15].
Сведения об эндемичности Гп на Корейском полуострове отсутствуют. Однако недавно исследователи из Сеула (Южная Корея) E. Jung и соавт. [16] обнаружили заболевание у 65-летней женщины, никогда не покидавшей страну. При госпитализации у нее выявили множественные узлы и каверны в легких. По данным биопсии и клинической характеристике был диагностирован хронический кавернозный легочный Гп. Больная полностью выздоровела после лечения антимикотиком – итроконазолом. Это первое сообщение об аутохтонном случае Гп в Южной Корее.
Мало сведений о наличии Гп в Таиланде. Случаи болезни носят спорадический характер, их в основном регистрируют у ВИЧ-инфицированных. При ретроспективном исследовании, проведенном в Бангкоке за период с 2002 по 2012 г. среди 57 больных с предполагаемым Гп, у 21 (37%) выделены культуры гриба. При этом 64,9% больных Гп составили мужчины, средний возраст – 37 лет. У 85% больных выявлена ВИЧ-инфекция [17].
Изучение 171 случая диссеминированного Гп у пациентов с ВИЧ/СПИДом было проведено в Аргентине в 2009–2014 г. Отмечено повышение числа больных за последние 3 года. Диссеминированная форма Гп превалировала у мужчин (средний возраст – 37,8 лет). В 64,3% случаев отмечены кожные поражения, вторыми по частоте были респираторные симптомы. Летальность составила 19,9% [18].
Хотя Гп эндемичен для Бразилии, однако диссеминированные формы редко встречаются у иммунокомпетентных больных. T. Silva et al. [19] провели ретроспективное (за период 2000–2012 гг.) изучение историй болезней 275 пациентов со СПИДом и лабораторно подтвержденным диссеминированным Гп в одном из госпиталей Бразилии и отметили, что большинство пациентов составили молодые мужчины. Гистоплазмозное поражение языка обнаружено у 32-летней ВИЧ-инфицированной женщины [20]. Несомненно, что H. capsulatum – важный патоген, вызывающий тяжелое диссеминированное заболевание у больных СПИДом в этой стране [21]. Описано 2 случая одновременного проявления 2 особо опасных микозов – Гп и паракокцидиоидомикоза у ВИЧ-негативных пациентов из Бразилии [22]. При исследовании в течение 3 лет (2008–2011 гг.) больных СПИДом, госпитализированных в Колумбии с симптомами, напоминающими диссеминированный Гп, у 45 из 89 (51%) диагностирован Гп, а у 35 из них одновременно выявлен и туберкулез [23]. Во Французской Гвиане диссеминированный Гп также часто является одним из осложнений СПИДа. Так, в 2002–2012 гг. были изучены данные 82 пациентов, и у 43 из них Гп сочетался с ВИЧ-инфекцией. Самыми распространенными формами диссеминации были поражения костного мозга и пищеварительной системы. Несмотря на лечение антимикотиками, 13% больных погибли в течение 1 мес. и еще 25% – в течение года [24].
В одном из медицинских центров США с 1999 по 2012 г. были изучены случаи клинически выраженного активного Гп у больных ВИЧ-инфекцией, а также пациентов, перенесших трансплантацию или использовавших иммунодепрессант – ингибитор фактора некроза опухоли (TNF-α). Всего были проанализированы данные 53 ВИЧ-инфицированных, 23 реципиентов трансплантатов, 11 пациентов, получавших терапию ингибитором TNF-α. В наиболее легкой форме болезнь протекала у пациентов, принимавших ингибитор TNF-α. Авторы полагают, что неудачи при лечении антимикотиками и летальность среди больных с тяжелыми формами Гп не были обусловлены типом иммуносупрессии или выбором препарата (амфотерицин Б, триазолы) [25].
Описан случай гистоплазмоза с поражением средостения у 59-летней женщины через 31 мес. после трансплантации почки от живого донора в условиях применения одного из новых иммунодепрессантов – белатацепта (belatacept) [26].
P. Vergidis и соавт. [27] поставили перед собой задачу определить необходимость длительной антимикотической терапии и изучить безопасность возобновления применения блокаторов TNF-α после успешного лечения Гп. При ретроспективном анализе результатов обследования 98 больных они доказали безопасность применения блокатора TNF-α инфликсимаба (infliximab), если лечение антимикотиками (в основном амфотерицином B) продолжалось в течение года. Тем не менее авторы полагают, что терапевтическое блокирование активности TNF-α является фактором риска развития инвазивных микозов. Так, описан случай вертикальной передачи диссеминированного Гп от матери новорожденному, связанный с таким лечением [28].
Африканская форма Гп, вызываемая H. capsulatum var. duboisii, остается редкой. Она распространена преимущественно в регионах Центральной и Западной Африки. Недавно описан случай диссеминированного Гп с поражением кожи, лимфатических узлов, костей и внутренних органов у 22-летнего ВИЧ-серонегативного иммунокомпетентного жителя Буркина Фасо. Наличие гриба подтверждено при исследовании язв и аспирированного гноя путем прямой микроскопии и культивирования возбудителя. Несмотря на регрессию симптомов после лечения флюконазолом, пациент умер [29]. S. Diadie и соавт. [30] изучили случай африканского Гп с полиморфными кожными поражениями у иммунокомпетентного жителя Сенегала. В образцах кожи и биоптате лимфатических узлов выявлены дрожжевые клетки гриба, и получена культура на среде Сабуро. Лечение амфотерицином B было нерегулярным, и пациент погиб от сепсиса. Описан диссеминированнй африканский Гп у 6-летнего мальчика из Бамако (Республика Мали) [31] и у 12-летнего мальчика из Гвинея-Биссау [32]. Впервые обнаружен индигенный случай африканского Гп в Индии. Диссеминированная гнойно-кожная форма выявлена у 59-летнего ранее здорового фермера из региона Керала на юге страны. После длительного (в течение 4 мес.) лечения кетаконазолом пациент полностью выздоровел [33].
Гп редко обнаруживают у жителей Европы и других регионов, традиционно определяемых как неэндемические. Это может быть связано с отсутствием у врачей настороженности или знаний об этом микозе, а также недостатком надежных средств лабораторной диагностики. По мнению K. Benedict и соавт. [34], термин «неэндемический регион» следует использовать с осторожностью и более точно трактовать его как «неизвестный по эндемичности». Недавно описан случай диссеминированного Гп с поражением ротовой полости у ВИЧ-негативного пациента из Швеции [35]. Представлен анализ 4 случаев Гп с широким набором клинических проявлений у жителей Фрайбурга (Германия), посетивших эндемичные по микозу районы в 2004–2013 гг. D. Denning и соавт. [36] описали 3 случая легочного Гп у немецких биологов после посещения в Тринидаде пещеры с летучими мышами. Эндемичность Гп на островах Тринидад и Тобаго подтверждена наличием у 49% местных жителей в возрасте свыше 60 лет положительных аллергических кожных проб на Гп. При проведении ретроспективного анализа случаев заболевания у туристов из Израиля отмечено, что у 22 заболевших симптомы зарегистрированы после посещения стран Центральной и Южной Америки и у 1 – Северной Америки [37]. Еще 14 случаев были обусловлены инфицированием в пещерах, населенных летучими мышами. Симптомы заболевания, как правило, возникали в течение 3 мес. после возвращения из эндемичного региона. С помощью серологических исследований диагноз был подтвержден в 75% случаев заболеваний, имеющих выраженные клинические симптомы, и только в 22% – при их отсутствии. Авторы считают необходимым проведение исследований на Гп всех пациентов с респираторными симптомами и лихорадкой даже спустя год после посещения американского континента.
Описана необычная вспышка легочного Гп после кратковременного посещения группой студентов-биологов тропического леса в Уганде. У 13 из 24 туристов появились респираторные симптомы после возвращения из экспедиции. При рентгенологическом исследовании грудной полости выявлены симптомы, напоминающие милиарный туберкулез, но в большинстве случаев был установлен диагноз Гп. По-видимому, источник инфицирования был связан с расположенным внутри леса огромным дуплистым деревом, населенным летучими мышами [38].
Легочный Гп установлен у 33-летнего жителя Японии после годичного пребывания в Мексике [39].
Анализируя многочисленные публикации последних лет, описывающие клинические симптомы Гп, следует подчеркнуть, что его часто ошибочно диагностируют как бактериальные пневмонии; туберкулезные поражения легких; гранулематозные воспалительные заболевания, такие как саркоидоз или болезнь Крона; злокачественные опухоли [40–44]. У ряда пациентов начальными проявлениями заболевания являются поражения кожи, и диагностические ошибки возможны, если при гистологическом исследовании не используются специальные методы окраски для выявления грибов [45]. Хотя поражения центральной нервной системы при гистоплазмозе происходят редко, но они часто приводят к смерти пациента. Трудности их дифференциальной диагностики обусловлены классическими проявлениями менингита бактериальной этиологии [46–48].
Поскольку у большинства иммунокомпетентных лиц после инфицирования грибом симптомы заболевания не проявляются, лечение необходимо всем иммунокомпрометированным пациентам и лицам с диссеминированной или хронической легочной формой болезни. Предпочтительными средствами терапии при более тяжелых случаях являются липидные или липосомальные комплексы амфотерицина B, при легких – интраконазол или другие представители азолов [49, 50].
Лабораторная диагностика Гп осложнена низкой чувствительностью и длительностью (от недели и более) получения культуры возбудителя. Хотя этот метод остается «золотым» стандартом, культивирование мицелиальной фазы гриба может быть проведено лишь в лабораториях, обеспечивающих высокий уровень безопасности персонала при работе с возбудителями особо опасных микозов. По данным D. Falci и соавт. [51], обобщивших публикации 1956–2016 гг. по применению некультуральных методов лабораторной диагностики диссеминированного Гп при вспышках заболевания, при которых пострадали не менее 10 человек, метод выявления гистоплазменного антигена в моче является более точным по сравнению с другими методами. В последние годы для диагностики заболевания успешно используют молекулярно-генетические методы, которые значительно сокращают время постановки диагноза, обладают высокой чувствительностью и специфичностью, уменьшают риск инфицирования персонала. Среди них наиболее распространены различные варианты ПЦР [52–54]. Молекулярные методы являются также важными инструментами эпидемиологических исследований по выявлению гриба во внешней среде, идентификации источников инфекции, определению различных генотипов H. capsulatum. Они позволяют сгруппировать штаммы гриба в соответствии с территориями их распространения, а также клиническим проявлением заболевания.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о разнообразии клинических симптомов Гп и преимуществах молекулярных методов диагностики заболевания.
