Комбинированные антиретровирусные препараты, содержащие ламивудин и зидовудин, для лечения ВИЧ-инфекции

В процессе системного применения антиретровирусной терапии (АРТ) время от времени встает вопрос: что целесообразнее – создание антиретровирусных препаратов или новых фармакологических групп с инновационным механизмом действия, либо разработка и внедрение дженерических (воспроизведенных) уже хорошо известных лекарств [1]?. Говоря об общепринятых подходах к применению воспроизведенных препаратов, необходимо подчеркнуть, что, например, по мнению экспертов ВОЗ, использование таких препаратов в лечении ВИЧ-инфекции является одной из стратегических целей на пути расширения доступа к медицинской помощи [2]. Во-первых, это позволит значительно снизить прямые затраты на лечение, более широко применять данные препараты в странах с ограниченными ресурсами. Во-вторых, нельзя забывать, что сроки патентной защиты инновационного препарата зависят от патентного законодательства страны, где он выпускается. Так, в США, где производится большинство антиретровирусных препаратов, патентная защита действует 12 лет. После окончания срока действия патента любая фармакологическая фирма может начать воспроизводить препарат и выходить с ним на рынок. Несомненно, одним из достоинств воспроизведенных препаратов является их низкая цена в связи с отсутствием затрат на разработку, клинические исследования, лицензионные выплаты и т. д. [3]. И наконец, важно учитывать тот факт, что эти препараты имеют длительный опыт практического применения.

Традиционно медицинская общественность, пациентские сообщества и правозащитные организации настороженно относятся к таким заменам оригинальных препаратов в клинической практике, наделяя дженерики всеми возможными и придуманными отрицательными характеристиками: плохая переносимость, большое количество нежелательных явлений (НЯ) либо побочных эффектов, большое число таблеток или капсул на прием, минимальный экономический эффект и др. [4, 5]. В некоторых случаях для такого скептического отношения имеются основания. Действительно, результаты некоторых сравнительных исследований, личный опыт врачей, отзывы пациентов свидетельствуют о том, что новые воспроизведенные препараты иногда не выдерживают никакого сравнения с оригинальными (референтными) [6].

В связи с нынешней эпидемической ситуацией в Российской Федерации, когда происходит быстрое распространение ВИЧ-инфекции, постоянное накопление новых зарегистрированных случаев инфицирования людей, большинство из которых уже при выявлении нуждаются в назначении АРТ [7], остро встает вопрос о расширении охвата специфическим лечением, особенно терапией первой линии, все большего количества пациентов [8, 9]. Фармакоэкономический анализ показывает, что при нынешних темпах расширения назначения АРТ крайне сложно рассчитывать на то, что в ближайшие годы удастся взять эпидемический процесс под контроль [10, 11].

Одним из путей решения данной проблемы является активное внедрение в практику лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией новых доступных эффективных и безопасных лекарственных препаратов [12–15]. Одним из них как раз и является дизаверокс (AZT/3TC) – комбинация ламивудина (150 мг) и зидовудина (300 мг) – воспроизведенный аналог референтного препарата комбивир (AZT/3TC), зарегистрированный в Российской Федерации и разрешенный для лечения пациентов [16].

Актуальность исследования заключалась в сравнении данных препаратов, оценке получаемых результатов по преодолению иммуносупрессии, вирусной активности, скорости и степени достижения того или иного эффекта. Крайне важно было получить системные представления о частоте и характере НЯ, которые могут развиться на ранних и отдаленных этапах проводимой АРТ [17].

Цель исследования – сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов AZT/3TC (дизаверокс) и AZT/3TC (комбивир) в сочетании с препаратом лопинавир/ритонавир (LPV/r – калетра) у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые ранее не получали лечения, в течение 24 недель АРТ, в том числе проведение анализа иммунологической и вирусологической эффективности и сравнение частоты развития НЯ.

Материалы и методы

На базе СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» проведено одноцентровое открытое рандомизированное проспективное исследование IV фазы по изучению сравнительной эффективности и безопасности воспроизведенного и референтного препаратов AZT/3TC.

Критерии включения:

1. ВИЧ-инфекция, подтвержденная методами ИФА и ИБ.
2. Возраст пациентов 18–50 лет.
3. Отсутствие беременности у женщины на момент включения в исследование и на протяжении последующих 6 мес.
4. ВИЧ-инфекция в стадии 3, 4А, 4Б по классификации В.И. Покровского.
5. Количество CD4+-лимфоцитов в крови от 200 до 500 клеток/мкл.
6. Уровень РНК ВИЧ (ПЦР) более 1000 копий/мл.
7. Ремиссия по употреблению ПАВ (наркотики, алкоголь) не менее 3 мес.
8. При наличии хронических гепатитов С и/или В уровень трансаминаз (АЛТ, АСТ) не должен превышать верхних границ нормы более чем в 3 раза.
9. Подписанное до начала исследования информированное согласие.
10. Пациент способен проглатывать таблетки, не разжевывая их.
11. Пациент имеет мотивацию к началу АРТ (заключение психолога: «приверженность к АРТ к стадии формирования или сформирована»).

Критерии исключения:

1. Невозможность получения информированного согласия.
2. Возраст моложе 18 и старше 50 лет.
3. Количество СD4+-лимфоцитов < 200 и > 500 клеток/мкл.
4. Активный вирусный гепатит (уровень АЛТ и АСТ, превышающий норму более чем в 3 раза) либо цирротическая стадия гепатита.
5. Опыт применения АРТ (в том числе с целью профилактики вертикальной передачи).
6. Активное употребление ПАВ (ремиссия менее 3 мес.).
7. Клинически значимые сопутствующие заболевания: сердечная недостаточность, туберкулез, почечная и печеночная недостаточность, психические заболевания и т. д.
8. Онкологические заболевания (лучевая или химиотерапия).
9. Любое состояние, которое может повлиять (по мнению Исследователя) на прием препаратов.
10. Тяжелый иммунодефицит (стадия 4В), тяжелые оппортунистические инфекции (в том числе токсоплазмоз головного мозга, генерализованная ЦМВ-инфекция, криптококковый менингит и другие острые заболевания ЦНС).
11. Лабораторные показатели во время скрининга: уровень АЛТ и АСТ, превышающий норму более чем в 3 раза; уровень креатинина и мочевины в 3 и более раз выше нормы; уровень гемоглобина менее 120 г/л; уровень нейтрофилов менее 1,5 х 109/л; тяжелая тромбопения (менее 50 х 109/л).

Среди ВИЧ-инфицированных больных обоего пола, не получавших ранее АРТ, в соответствии с критериями включения/невключения был отобран 61 человек. Пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Группы были сопоставимы по всем параметрам. Пациенты 1-й группы принимали воспроизведенный препарат AZT/3TC и LPV/r, пациенты 2-й группы – референтный AZT/3TC и LPV/r.

Критериями безопасности и переносимости антиретровирусных препаратов являлось наличие НЯ и серьезных НЯ (СНЯ), а также оценка лабораторных показателей (общего и биохимического анализов крови).

Количество CD4+-лимфоцитов в крови определяли методом проточной цитофлюорометрии по одноплатформенной технологии на проточном цитометре FACSСalibur («Becton Dickinson», США).

Вирусную нагрузку ВИЧ определяли с помощью тест-систем Abbott RealTime HIV-1 («Abbott», США) и COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 Test, version 2.0.

Достоверность полученных результатов была подтверждена при использовании современной компьютерной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5, лиц. № AXXR402C29502 3FA) критериев сравнения параметрических и непараметрических показателей.

Сравнение параметров в группах исследования проводили с помощью критериев Манна–Уитни, Колмогорова–Смирнова, медианного c2 и модуля ANOVA. Оценку частот выполняли посредством критериев c2, Пирсона, Фишера. Анализ динамики показателей проводили с помощью критерия знаков и Т-критерия Вилкоксона. Различия считали статистически достоверными при р < 0,05.

Согласие каждого пациента на участие в исследовании было подтверждено подписанием ими формы информированного согласия в двух экземплярах.

Результаты и обсуждение

Все пациенты состояли на диспансерном учете в СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Оценка эффективности. Иммунологическую и вирусологическую эффективность оценивали на 12-й и 24-й неделе лечения.

В обеих группах наблюдалась хорошая иммунологическая эффективность (рис. 1).

Вместе с тем, у пациентов 1-й группы прирост количества CD4+-лимфоцитов был достоверно выше, чем у пациентов 2-й группы (р < 0,05): медиана прироста составила 230 и 144,5 клеток/мкл соответственно (рис. 2).

Обе схемы продемонстрировали высокую вирусологическую эффективность, которая была оценена по степени снижения вирусной активности ВИЧ. Средний уровень РНК ВИЧ за 24 недели лечения у пациентов 1-й группы снизился с 5,4 до 2,3 log, у пациентов 2-й группы – с 5,2 до 1,7 log (рис. 3).

Доля пациентов с подавленной вирусной нагрузкой (< 50 копий/мл) к исходу 24-й недели лечения в 1-й группе оказалась достоверно выше, чем во 2-й (р < 0,05) (табл. 2).

Оценка безопасности. Безопасность и переносимость антиретровирусных препаратов определяли по наличию НЯ и СНЯ, а также по лабораторным показателям [18].

НЯ оценивали через 4, 12 и 24 недели лечения, они были зафиксированы у 51 (85%) пациента. За время исследования СНЯ не зарегистрировано.

Частым побочным явлением в обеих группах была анемия. В 1-й группе она развилась у 5 пациентов на 14–30-й день приема препаратов. У 4 пациентов анемия была средней степени тяжести. Это потребовало отмены воспроизведенного препарата AZT/3TC, после чего анемия разрешилась. У 1 пациента анемия была легкой степени, связь ее с приемом воспроизведенного AZT/3TC – вероятная, отмены препарата не потребовалось. Во 2-й группе анемия была выявлена у 9 пациентов. У 1 она была железодефицитной в связи с носовыми кровотечениями и не связана с АРТ. Анемия начинала развиваться на 14–69-й день АРТ и, вероятно, была связана с приемом референтного препарата AZT/3TC. У 4 пациентов она была средней тяжести и потребовала замены препарата. У других четверых пациентов анемия легкой степени не требовала никаких вмешательств. Лечение по прежней схеме было продолжено [19, 20].

Самым частым побочным явлением было небольшое повышение уровня холестерина (1-й группе – у 8 пациентов, во 2-й – у 15), которое во всех случаях, вероятно, было связано с приемом препарата LPV/r и не требовало никаких вмешательств.

Также достаточно часто наблюдали диарею: в 1-й группе – у 8 пациентов, во 2-й – у 10. Данное НЯ в обеих группах носило легкий характер, было, вероятно, связано с приемом препарата LPV/r (калетра) и не требовало отмены АРТ. В 1-й группе 2 пациента в качестве сопутствующей терапии принимали панкреатин, еще 2 – лоперамид. Диарея, как правило, начиналась в 1-й день приема и завершилась к 20–120-му дню лечения. Во 2-й группе 6 пациентов принимали сопутствующую терапию – лоперамид и панкреатин. У 8 пациентов этой группы диарея завершилась на 18–90-й день, у 2 пациентов она сохраняется.

Тошноту наблюдали у 2 пациентов 1-й группы: у одного – легкой степени тяжести, у другого – средней. Она возникла на 1-й и 15-й день терапии, была, вероятно, связана с приемом воспроизведенного препарата AZT/3TC и завершились на 56-й и 120-й день самостоятельно. Во 2-й группе тошноту наблюдали у 7 пациентов, у 3 из них она сопровождалась рвотой. У всех 7 пациентов тошнота и рвота были, вероятно, связаны с приемом референтного препарата AZT/3TC и возникли на 1–2-й день приема. У 4 пациентов эти явления были средней степени тяжести и потребовали отмены препарата.

Лейкопения легкой степени была зарегистрирована у 4 пациентов 1-й группы. У 1 она была средней степени и потребовала, вместе с анемией, отмены воспроизведенного препарата. У 3 других лейкопения носила легкий характер, развивалась на 14–30-й день приема, не требовала дополнительных вмешательств, ее связь с приемом AZT/3TC – вероятная. Во 2-й группе также у 4 пациентов развилась лейкопения легкой степени, связь с приемом референтного препарата AZT/3TC – вероятная, дополнительных вмешательств не требовалось [21].

Эритроцитопения легкой степени была зарегистрирована в 1-й группе у 2 пациентов и развилась на 90–180-й день; во 2-й группе – также у 2 пациентов, развилась на 30–90-й день. В обеих группах связь эритроцитопении с приемом воспроизведенного и референтного препаратов была вероятной и не требовала дополнительных вмешательств.

В 1-й группе повышение уровня трансаминаз произошло у 4 пациентов, у 1 – средней степени тяжести, связь с приемом AZT/3TC была расценена как вероятная, и препарат был заменен. У остальных 3 пациентов это НЯ носило легкий характер и не было связано с приемом препарата. Во 2-й группе оно было выявлено также у 4 пациентов: у 2 – легкой и у 2 – средней степени тяжести. У 3 пациентов вероятна связь с приемом референтного препаратов AZT/3TC .

В 1-й группе у 1 пациента наблюдалось повышение уровня амилазы легкой степени, вероятно, связанное с приемом AZT/3TC. Повышение уровня глюкозы легкой степени отмечено у 1 пациента в 1-й группе и у 1 – во 2-й. В обоих случаях имела место вероятная связь с приемом препарата LPV/r.

Во 2-й группе 2 пациента отмечали легкое вздутие живота, что, вероятно, связано с приемом LPV/r. В этой же группе 1 пациент жаловался на неприятный вкус во рту. Данное НЯ, возможно, связано с приемом референтного препарата AZT/3TC.

Повышение уровня глюкозы в крови (G1) наблюдалось у 1 пациента в каждой группе. У пациента 2-й группы врачи-исследователи связали его с приемом LPV/r. АРТ прервали из-за НЯ в 1-й группе 5 (15,6%) пациентов, во 2-й — 8(27,6%).

Таким образом, при использовании обеих схем АРТ были получены сопоставимые иммунологические и вирусологические показатели эффективности препаратов. Тем не менее, медиана прироста CD4+-лимфоцитов в крови у пациентов 1-й группы и 2-й групп составила 230 и 144,5 клеток/мкл соответственно (р < 0,05). Доля пациентов с подавленной вирусной нагрузкой на 24-й неделе лечения в 1-й группе оказалась достоверно выше, чем во 2-й (р < 0,05).

Из НЯ наиболее часто наблюдали анемию, лейкопению, диарею, тошноту. Доля пациентов, прервавших схему АРТ из-за НЯ, в 1-й группе.была достоверно ниже.

Полученные результаты говорят о том, что отечественный воспроизведенный препарат AZT/3TC по своим качествам не уступает (терапевтически эквивалентен) референтному препарату.