Лекарственные взаимодействия включают:
- изменение концентрации препарата в плазме вследствие замедления или ускорения метаболизма препарата, а также снижения всасывания препарата в кишечнике;
- взаимное усиление токсических эффектов.
Многие АРВП метаболизируются при помощи системы цитохрома Р450, как правило, изферментами CYP3A4 и CYP2D6, в меньшей степени – изоферментами CYP3A5, CYP2C8 и С19.
Помимо АРВП к субстратам изофермента CYP3A4 относят алфузозин, амиодарон, астемизол, терфенадин, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), фузидиевую кислоту, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь), пимозид, кветиапин, хинидин, салметерол, силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор, цизаприд и другие.
Ряд препаратов, в том числе АРВП, являются индукторами изофермента CYP3A4 и ускоряют метаболизм других лекарственных средств, снижая их концентрацию в крови. К индукторам изофермента CYP3A4 относят карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, препараты зверобоя (зверобой продырявленный, Hypericumperforatum).
Другие препараты, наоборот, являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и замедляют метаболизм лекарственных средств, увеличивая их концентрацию в крови. К ним относятся кобицистат, индинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позиконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан.
Лекарственные взаимодействия АРВП можно оценить на электронном ресурсе http://www.hiv-druginteraction.org
Взаимодействия АРВП с ПТП и препаратами прямого противовирусного действия на ВГС представлены в соответствующих разделах протоколов.
Лекарственные взаимодействия между АРВП и антикоагулянтами/антиагрегантами
Антикоагулянты и антиагреганты, как правило, используют в комплексной терапии ишемической болезни сердца, особенно после оперативного лечения (стентирование, шунтирование коронарных сосудов). Отсутствуют существенные лекарственные взаимодействия между препаратами из групп антикоагулянтов/антиагрегантов и АРВП из групп НИОТ, ННИОТ (RPV), ИИ (RAL и DTG) и ингибиторами рецепторов CCR5 (MVC).
Концентрации АРВП существенно не изменяются и корректировки не требуют. При использовании ИП ВИЧ (в том числе ATV, не усиленного RTV) и ряда ННИОТ (EFV, NVP, ETR) необходима коррекция дозировок антикоагулянтов и антиагрегантов (табл.1).
ATV, не усиленный RTV, способен усиливать действие антикоагулянта, в связи с этим следует контролировать МНО и, соответственно, корректировать дозу антикоагулянта. При использовании аспирина с TDF возможно усиление нефротоксичности, поэтому необходимо контролировать функцию почек. При применении ИП и ETR снижается преобразование клопидогрела в активный метаболит, что приводит к его неэффективности. В таком случае необходимо использовать альтернативные препараты. Если же клопидгрел применяется в сочетании с EFV или NVP, количество активного метаболита, напротив, увеличивается вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6. АТV, не усиленный RTV, повышает действие дипиридамола вследствие ингибирования фермента UGT1A1.
Антиретровирусная и иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов
В настоящее время показания для трансплантации органов у больных ВИЧ-инфекцией не отличаются от таковых у лиц, не инфицированных ВИЧ. В эпоху современной АРТ выживаемость после трансплантации органов у пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее существенно не различается. Поскольку после трансплантации органов больным ВИЧ-инфекцией назначают иммуносупрессивную терапию, то, независимо от количества CD4+-лимфоцитов, пациентам показано назначение АРТ.
Поскольку метаболизм препаратов циклоспорин и такролимус (ингибиторы кальневрина) осуществляет фермент CYP3A4 системы цитохрома Р450, существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и антиретровирусными средствами, в первую очередь из группы ИП ВИЧ.
При необходимости использовать в схеме АРТ ИП ВИЧ следует тщательно контролировать концентрацию иммуносупрессантов в плазме крови (табл. 2, 3). Так, концентрация препарата такролимус в плазме при его сочетании с усиленным RTV ИП (LPV/r и др.) повышается в 10–100 раз, в связи с чем доза такролимуса может быть уменьшена на 90–99%. При использовании циклоспорина А в комбинации с бустированным ИП (например, FPV и др.) необходимо снижение дозы иммуносупрессанта в 12 раз. Если FPV применяется без усиления RTV, то дозу циклоспорина А следует уменьшить в 3,5 раза.
При включении в схему АРТ препаратов из группы ННИОТ лекарственные взаимодействия с иммуносупрессантами существенно менее выражены. При сочетании EFV и такролимуса не требуется изменений дозировок препаратов. Если циклоспорин А назначают одновременно с EFV, то у части пациентов, возможно, потребуется увеличение дозы циклоспорина А. В данном случае необходим мониторинг концентрации этого препарата в плазме крови.
Вероятно, существуют лекарственные взаимодействия между ИП ВИЧ и рапамицином, однако клинических данных о наличии таких взаимодействий крайне мало.
Препараты из группы ИИ ВИЧ (RAL и DTG), рецепторов CCR5 (MVC), ингибиторов слияния (ENF) практически не оказывают влияния на метаболизм иммуносупрессанов, в связи с чем нет необходимости коррекции дозировок препаратов.
Таким образом, выбор схемы АРТ для каждого больного ВИЧ-инфекцией, подвергшегося операции по трансплантации органа, осуществляется индивидуально, с учетом наличия лекарственных взаимодействий между АРВП и иммуносупрессивными препаратами.
На территории Российской Федерации применение заместительной терапии метадоном и бупренарфином не разрешено. Вместе с тем следует отметить, что существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и АРВП (табл. 4, 5). Препарат налоксон (блокатор опиоидных рецепторов), разрешенный к применению в России, с АРВП практически не взаимодействует.
Кроме того, при приеме EFV возможен ложноположительный результат анализа мочи на каннабиноиды (марихуану).
Взаимодействие АРВП с другими препаратами представлено в таблицах 6–9.
Небустированный ATV увеличивает AUC этинилэстрадиола на 48%. Необходимо использовать не более 30 мкг этинилэстрадиола при совместном применении с небустированным ATV или, по крайней мере, 35 мкг этинилэстрадиола при совместном применении с ATV/r. EFV не влияет на воздействие этинилэстрадиола, тем не менее наблюдается значительное снижение уровня прогестина при совместном применении, и необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции в дополнение к оральным контрацептивам.
Совместное применение с RTV (100 мг 2 раза в сутки) повышает концентрацию активного метаболита (беклометазона-17-монопропионат), но не было замечено сильного влияния на функцию надпочечников. Тем не менее, требуется применять кортикостероиды с осторожностью и в наименьших возможных дозах, а также вести наблюдение за побочными эффектами кортикостероидов. DRV/r снижает воздействие активного метаболита (беклометазона-17-монопропионат), при этом не было замечено сильного влияния на функцию надпочечников. При совместном применении практически всех кортикостероидов с ИП возрастает риск повышения уровня кортикостероидов, возникновения синдрома Кушинга и адренальной супрессии. Подобный риск возникает при использовании кортикостероидов не только внутрь и инъекционно, но и в виде глазных капель, ингаляций и при местном применении.
Литература
- Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Ермак Т.Н., Канестри В.Г., Шахгильдян В.И., Козырина Н.В., Буравцова Е.Е., Нарсия Р.С., Покровская А.В., Ефремова О.С., Коннов В.В., Куимова У.А., Попова А.А, Хохлова О.Н., Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Васильева И.А., Зимина В.Н. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией. Клинический протокол. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2016; 6 (приложение).
- Хоффман К., Рокштро Ю.К. (ред.). ВИЧ 2014/2015. http://www.hivbuch.de http://www.twirpx.com/file/1690738/
- Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 8.1; October, 2016). European AIDS Clinical Society. http://www.eacsociety.org).www.hiv-druginteraction.org
