Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ)
Абакавир (ABC)
Один из приоритетных препаратов в схемах АРТ первого и второго ряда.
Имеет преимущество перед ZDV у пациентов с анемией и уровнем CD4+-лимфоцитов < 50 клеток/мкл и перед TDF при снижении минерализации костей и наличии патологии почек. Как альтернативный препарат может применяться у пациентов с непереносимостью TDF или Ф-АЗТ, получающих вместе с АРТ лечение гепатита С, включающее RBV.
Может применяться в качестве третьего препарата в схеме АРТ при невозможности назначения ННИОТ, ИП или ИИ (например, при лечении больных туберкулезом, получающих рифампицин, при непереносимости EFV или NVP), хотя в настоящее время такой вариант терапии практически не приеменяеся.
АВС входит в состав комбинированных препаратов абакавир/ламивудин (АВС/3ТС) и абакавир/зидовудин/ламивудин (ADC/ZDV/3TC), применение которых более предпочтительно, чем применение комбинации данных препаратов по отдельности.
Перед назначением АВС и содержащих его препаратов следует провести тест на наличие генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности к АВС (определение гена HLA B*5701) и назначать препарат только при получении отрицательного результата. Чтобы избежать задержки с назначением АРТ или при возникновении необходимости в ее замене, проведение этого исследования рекомендуется при постановке пациента на диспансерное наблюдение, а если оно не было проведено, то при назначении АРТ, даже если назначение АВС пока не предполагается. Поскольку носительство гена HLA B*5701 является пожизненным, в дальнейшем необходимости повторять это исследование нет. Кроме того, при назначении АВС и содержащих его препаратов следует помнить о возможности развития угрожающей жизни реакции гиперчувствительности, информировать пациента о ее проявлениях и действиях при ее возникновении. Если АВС был когда-либо отменен из-за подозрения на развитие реакции гиперчувствительности, его прием не следует возобновлять никогда, поскольку эта реакция особенно выражена при возобновлении приема препарата после перерыва.
Имеются данные о повышении вероятности развития ишемической болезни сердца на фоне лечения АВС и меньшей эффективности у пациентов с высокой ВН. Поэтому назначение АВС и содержащих его препаратов таким пациентам не рекоменлуется.
АВС существует также в форме раствора для приема внутрь.
Диданозин (ddI)
Применяется преимущественно в схемах второго ряда. В схемах первого ряда может использоваться в сочетании с 3ТС при непереносимости других НИОТ. Не рекомендуется применять в сочетании с d4Т из-за повышения риска развития лактатацидоза, панкреатита, невропатии. У беременных угроза развития лактатацидоза особенно велика, поэтому сочетание d4T + ddI им противопоказано. Противопоказан пациентам с панкреатитом, в том числе в анамнезе.
При совместном применении с TDF концентрация ddI в крови повышается, поэтому требуется коррекция дозы.
Не рекомендуется совместное применение с RBV (повышается вероятность декомпенсации заболевания печени).
Наиболее удобная лекарственная форма для взрослых – капсулы по 400 мг для пациентов с массой тела > 60 кг и по 250 мг для пациентов с массой тела < 60 кг. Растворимые таблетки могут применяться у пациентов, имеющих проблемы с приемом твердых лекарственных средств, и у детей. У детей может применяться лекарственная форма, выпускаемая в виде порошка, а также таблетки по 150 мг. В настоящее время препарат практичеки вышел изх употребления.
Ламивудин (3ТС)
Предпочтительный препарат схем первого ряда. Среди препаратов своего класса обладает (наряду с FTC) наименьшей токсичностью. В составе нуклеозидной основы АРТ может применяться в сочетании с любыми НИОТ, кроме FTC.
Является приоритетным препаратам при проведении АРТ у беременных и в схемах химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ во время беременности.
При нарушении режима лечения быстро вырабатывается лекарственная резистентность ВИЧ к 3ТС. Однако мутация М184V, связанная с наличием этой резистентности, снижает жизнеспособность вируса и повышает его чувствительность к другим НИОТ, поэтому в схемах второго ряда 3ТС рекомендуется сохранять для поддержания данной мутации.
Активен в отношении ВГВ, поэтому у пациентов с ВИЧ-инфекцией, сочетанной с гепатитом В, при отмене 3ТС возможно обострение течения гепатита В.
В схемах АРТ применяется в дозах 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки. Также может входить в состав комбинированных препаратов, содержащих в одной лекарственной форме несколько антиретровирусных агентов. У детей может применяться в виде раствора для приема внутрь, содержащего 10 мг активного вещества на 1 мл.
Входит в состав комбинированных препаратов: ABC/ZDV/3TC; ABC/3TC; ZDV/3TC; NVP/ZDV/3TC; Ф-АЗТ/3TC.
Зидовудин (ZDV)
Альтернативный препарат схем первого ряда. Не рекомендуется назначать пациентам с анемией и гранулоцитопенией, а также пациентам, получающим RBV. В схемах второго ряда может применяться, если не использовался в схемах первого ряда или если при исследовании не выявлена резистентность к нему, за исключением применения в сочетании с TDF (ZDV может предотвратить или задержать развитие мутации K65R, обусловливающей резистентность к TDF).
Нельзя использовать совместно с Ф-АЗТ и d4T (взаимно снижают эффективность).
В схемах первого ряда применяется преимущественно в сочетании с 3ТС, желательно в составе комбинированного препарата зидовудин/ламивудин (ZDV/3TC). Если применяется не в виде комбинированного препарата, предпочтительно использовать лекарственную форму, содержащую 300 мг препарата (разовая доза в 1 таблетке). При необходимости приема более 2 раз в сутки или уменьшения дозы применяют капсулы по 100 мг.
Существует в виде раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения (применяют в основном при химиопрофилактике вертикальной передачи ВИЧ).
Один из приоритетных препаратов при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.
Входит в состав комбинированных препаратов: ABC/ZDV/3TC; ZDV/3TC; NVP/ZDV/3TC.
Ставудин (d4T)
В схемах первого ряда применяют как приемлемый препарат при непереносимости ZDV, Ф-АЗТ, ABC и TDF.
В схемах второго ряда может применяться при неэффективности этих препаратов.
Не может сочетаться с ZDV и Ф-АЗТ (взаимно снижают эффективность), а также с RBV (повышается вероятность развития стеароза печени).
При длительном (обычно более 1 года) применении высока вероятность развития липоатрофии и лактоацидоза. В связи с этим рекомендуется по возможности замена на другой НИОТ или применение схем АРТ с редуцированной нуклеозидной основой (ATV/r + 3TC, DRV/r + 3TC, LPV/r. + 3TC, DTG + 3TV).
Не рекомендуется применять в сочетании с ddI из-за увеличения риска развития лактатацидоза, панкреатита, невропатии. У беременных угроза развития лактатацидоза особенно велика, поэтому сочетание d4T + ddI им противопоказано.
Согласно инструкции по применению препарата, пациентам с массой тела > 60 кг следует назначать капсулы по 40 мг, при массе тела < 60 кг – по 30 мг 2 раза в сутки. Однако имеются данные о хорошей эффективности при применении в схемах ВААРТ в дозе 30 мг и у пациентов с массой тела > 60 кг. При этом переносимость и безопасность применения препарата повышается. Поэтому в настоящее время рекомендуется назначать препарат только в дозе 30 мг 2 раза в сутки всем пациентам, независимо от массы тела.
У детей может применяться в виде порошка.
В настоящее время препарат практически вышел из употребления.
Тенофовир (TDF, TAF)
В России как самостоятелный препарат зарегистрирован для лечения ВИЧ-инфекции только в виде тенофовира дизопраксила фумарата.
Рекомендован как предпочтительный препарат в схемах первого ряда.
TDF следует отдавать предпочтение у пациентов с выраженной анемией, а также у пациентов, получающих вместе с АРТ лечение гепатита С с применением RBV, или пациентов, которым требуется лечение гепатита В (обладает противовирусной активностью в отношении ВГВ).
Основной побочный эффект – нефротоксичность, развивающаяся обычно через несколько месяцев лечения, реже – в его начале. Также может отмечаться нарушение обмена кальция.
Не рекомендуется назначать пациентам с исходным нарушением функции почек, низкой массой тела, низкой плотностью костной ткани, принимающим другие нефротоксичные препараты.
Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с TDF за активную секрецию канальцами почек, в результате чего повышается уровень TDF или одновременно применяемого лекарственного препарата. Требуется настороженность в отношении возможных побочных эффектов. Препараты, которые уменьшают почечную функцию, могут также увеличивать концентрацию TDF в сыворотке крови.
При одновременном использовании TDF и ddI требуется коррекция дозы ddI (при массе тела > 60 кг суточная доза ddI должна составлять 250 мг, а при массе тела < 60 кг – 200 мг). При проведении АРТ по схеме, включающей TDF и ddI, иммунологический ответ может быть хуже, чем при использовании других схем терапии. При сочетании TDF с ATV последний можно применять только в дозе 300 мг в сутки в сочетании с RTV.
Входит в состав комбинированныхо препаратов TDF/FTC и RPV/TDF/FTC. Менее токсичный вариант TDF – тенафовир алафенамид (TAF) в России как отдельный препарат не зарегистрирован, но входит в состав зарегистрированных в России комбинированных препаратов BIC/TAF/FTC и EVG/c/TAF/FTC.
Эмтрицитабин (Emtricitabine, FTC)
По своему антивирусному действию и спектру побочных эффектов FTC сравним с 3TC, но обладает несколько бóльшим периодом полувыведения, поэтому больше подходит для приема 1 раз в сутки. На фоне недостаточного подавления ВН возможно быстрое закрепление мутации 184V.
Обладает активностью в отношении ВГB.
Стандартная доза – 200 мг (1 капсула) 1 раз в сутки – принимается независимо от приема пищи.
Из препаратов группы НИОТ FTC обладает минимальной токсичностью. Редко возникают диспепсические явления, головная боль. У некоторых пациентов на фоне приема препарата наблюдается гиперпигментация кожи (обычно на ладонях и подошвах).
Требуется коррекция дозы FTC при почечной недостаточности.
Значимых взаимодействий с другими лекарственными веществами не выявлено.
Зарегистрирован как в виде самостоятельного препарата, так и в составе комбинированных препаратов TDF/FTC и RPV/TDF/FTC, BIC/TAF/FTC и EVG/c/TAF/FTC.
Фосфазид (Ф-АЗТ)
В схемах первого ряда применяется как альтернативный препарат.
В схемах второго ряда может применяться, если он (или ZDV, или d4T) не использовался в схемах первого ряда или при исследовании не выявлена резистентность к Ф-АЗТ или ZDV.
Нельзя использовать совместно с ZDV и d4T (взаимно снижают эффективность).
У пациентов, получающих одновременно с АРТ лечение гепатита С, может применяться при невозможности назначения TDF.
При плохой переносимости Ф-АЗТ его доза может быть уменьшена до 600 мг в сутки.
Зарегистрирован как в виде самостоятельного препарата, так и в составе комбинированного препарата Ф-АЗТ/3TC.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ)
Доравирин (DOR)
Относится к ННИОТ второго поколения. Cогласно инструкции по применению препарата, DOR показан для лечения ВИЧ-1-инфекции в составе комбинированной АРТ. Препарат применяется в дозе 100 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Рекомендуется в качестве альтернативного препарата в схемах первого ряда. Может применяться в схемах второго ряда и в схемах резерва.Входит в состав комбинированного препарата DOR/TDF/3TC.
Профиль резистентности DOR отличается от профиля других препаратов класса ННИОТ: DOR сохраняет противовирусную активность in vitro против наиболее частых штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ (K103N, Y181C, G190A, E138K). В клинических исследованиях среди 747 пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не получавших ранее АРП, частота развития резистентности к DOR составила 0,8%, а среди пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1, переключенных на DOR, резистентность к препарату не развивалась. Эффективность DOR в клинических исследованиях не зависела от исходного уровня ВН и количества CD4+-лимфоцитов.
DOR противопоказан детям до 18 лет; пациентам при повышенной чувствительности к DOR или какому-либо из его компонентов; при совместном применении с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома P450 (CYP3A4); при дефиците лактазы и ее непереносимости; глюкозо-галактозной мальабсорбции; пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности; находящиеся на гемодиализе, а также пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлду-Пью) из-за отсутствие данных по эффективности и безопасности.
Исследования DOR у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной системы, однако данные о применении препарата у беременных ограничены. Поэтому применение DOR во время беременности не рекомендовано.
В клинических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами, которые были оценены как возможно или вероятно связанные с приемом DOR, были тошнота (6%) и головная боль (5 %). Низкая частота побочных эффектов со стороны ЦНС при приеме DOR не ограничивает его назначения пациентам, чья работа связана с повышенной концентрацией внимания. Отсутствие неблагоприятного влияния DOR на липидный профиль позволяет назначать его пациентам с повышенным уровнем холестерина и триглицеридов и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Профиль межлекарственных взаимодействий позволяет принимать DOR совместно с ингибиторами протонной помпы, антацидами, статинами, анкисиолитиками, метформином, комбинированными оральными контрацептивам и большинством ПППД для лечения ХГС без коррекции дозы. При совместном применении с рифабутином DOR следует принимать по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки.
Невирапин (NVP)
В схемах первого ряда может применяться как альтернативный препарат (при отсутствии противопоказаний) для лечения женщин, планирующих или не исключающих беременность на фоне АРТ, а также женщин, не пользующихся надежными методами контрацепции. Беременным начинать лечение или химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ по схемам, содержащими NVP, можно рекомендовать только в качестве альтернативного режима. Если беременность у женщины наступила уже на фоне лечения NVP, его прием следует продолжать. Также рекомендуется для применения у пациентов старше 50 лет или имеющих нарушения углеводного или липидного обмена как альтернативный препарат при невозможности назначения ННИОТ второго поколения (DOP, ESV, RPV) или ИИ. Из-за высокой вероятности развития угрожающих жизни поражений печени не рекомендуется назначать мужчинам с уровнем CD4+-лимфоцитов > 400 клеток/мкл и женщинам с уровнем CD4+-лимфоцитов > 250 клеток/мкл, а также пациентам с активностью АЛТ или АСТ, превышающей норму.
Может применяться у пациентов с непереносимостью EFV (психические нарушения).
Существует и в форме суспензии для приема внутрь.
В схемах второго ряда может применяться у пациентов, получавших ИП (если ранее не было неэффективности ННИОТ).
Может применяться при профилактике вертикальной передачи ВИЧ (у женщин во время родов и новорожденных).
В целях снижения риска развития тяжелой реакции гепатотоксичности в течение первых 2 нед. применяется в дозе, уменьшенной в 2 раза (200 мг 1 раз в сутки), затем переходят на стандартную дозу (по 200 мг 2 раза в сутки).
Входит в состав комбинированного препарата NVP/ZDV/3TC.
Рилпивирин (RPV)
Относится к ННИОТ второго поколения. Может применяться у взрослых пациентов в составе альтернативных схем первой линии терапии в стандартной дозе 25 мг (1 таблетка) в сутки. Прием препарата должен сопровождаться приемом пищи.
Совместное назначение с рифампицином, рифабутином приводит к значимому снижению биодоступности RPV. Одновременный прием RPV и лекарственных средств, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации RPV в сыворотке крови, поэтому эти препараты следует принимать в разное время.
В клинических исследованиях RPV отмечались депрессия (0,7%), головокружение (0,3%), повышение активности трансаминаз (1,6%) и сыпь (0,3%).
Из-за отсутствия влияния на липидный и углеводный обмен RPV рекомендуется в схемах первого ряда для пациентов с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы и больным старше 50 лет.
RPV можно применять у больных с психическими расстройствами (в том числе в анамнезе) и пациентам, работа которых требует высокой концентрации внимания, а также у пациентов с непереносимостью EFV.
Поскольку у RPV не установлено значимых лекарственных взаимодействий с противовирусными препаратами для лечения ХГС, в том числе с ИП HCV NS3/4A (TVP и BOC), возможно включение RPV в схемы АРТ у больных с коинфекцией, получающих лечение.
Данных об отрицательном воздействии RPV на плод нет, однако данных об эффективности и безопасности препарата для беременной и плода недостаточно, поэтому применение RPV во время беременности не рекомендуется.
RPV может применяться в качестве альтернативного препарата как у больных, ранее не получавших АРП, так и у пациентов c непереносимостью ранее проводимой терапии (нарушении со стороны ЦНС, нарушения углеводного и липидного обмена).
Не рекомендуется для применения у пациентов с высокой ВН (РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл) и/или низким (< 200 клеток/мкл) уровнем CD4+-лимфоцитов.
Входит в состав комбинированного препарата RPV/TDF/FTC.
Элсульфавирин (ESV)
Относится к ННИОТ второго поколения. Рекомендован для схем АРТ первого ряда. Отличается лучшей переносимостью в сравнении с EFV.
Не рекомендуется лицам моложе 18 лет, во время беременности и лактации (недостаточно данных об эффективности и безопасности).
Противопоказан при нарушении функции почек средней и тяжелой степени выраженности (СКФ < 60 мл/мин), при нарушении функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлду–Пью), а также при индивидуальной непереносимости.
Применять с осторожностью при наличии тяжелой анемии.
Назначается в дозе 20 мг 1 раз в сутки внутрь натощак.
Наиболее частые нежелательные явления:
- центральная и периферическая нервная система: головокружение, тревожное состояние, нарушение сна, депрессивное состояние (подавленное настроение), парестезия, раздражительность, редко – ночные кошмары, нарушение вкусовой чувствительности;
- дыхательная система: редко – одышка, кашель, ринорея;
- система кроветворения: лейкопения, нейтропения;
- пищеварительная система: сухость во рту, рвота, редко – боли в животе, отрыжка;
- инфекции: герпес, грибковые инфекции;
- органы чувств: шум в ушах, гиперакузия, нарушение обоняния;
- костно-мышечная система: артралгия;
- дерматологические реакции: зуд, сыпь, редко – алопеция;
- мочевыделительная система: протеинурия легкой степени, редко – уролитиаз, лейкоцитурия;
- репродуктивная система: дисменорея, сексуальная дисфункция;
ESV оказывает минимальное влиянием на липидный и углеводный обмен.
Взаимодействие.
Усиливает действие ингибиторов обратной транскриптазы.
Не ингибирует CYP450. Индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.
Совместное применение ESV и омепрозола, аторвастатина, кларитромицина, этинилэстрадиола/левоноргестрела противопоказано, так как может привести к недостаточной эффективности этих препаратов.
Совместный прием ESV и RAL или комбинации DRV/r не оказывает значимого влияния на параметры ФК данных препаратов. Незначительные изменения параметров ФК и экспозиции (в пределах 30%) не требуют корректировки стандартного режима дозирования этих препаратов. Назначение ATV/r после завершения терапии ESV приводит к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), характерных для ATV/r.
Совместный прием ESV и DTG приводит к снижению экспозиции DTG на 43%, что требует увеличения дозы DTG до 50 мг 2 раза в сутки.
Особые указания.
При пропуске приема меньше чем за 6 ч до установленного времени рекомендуется принять препарат как можно раньше. При интервале более 6 ч – на следующий день в установленное время.
Во время лечения и спустя 12 нед. после его окончания рекомендуется применять надежные барьерные методы контрацепции.
Во время приема препарата при появлении нежелательных реакций со стороны ЦНС не рекомендуются вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.
ESV может применяться у пациентов c непереносимостью ранее проводимой терапии вследствие нарушений со стороны ЦНС, нарушений углеводного и липидного обмена.
Этравирин (ETR)
Согласно инструкции по применению препарата, ETR показан для взрослых пациентов, которые получали АРП, включая больных с резистентностью к ННИОТ, в составе комбинированной терапии в суточной дозе 400 мг после еды. Может использоваться в составе резервных схем лечения в сочетании с ИП и НИОТ.
Самыми частыми наблюдавшимися побочными эффектами ETR были кожная сыпь, диарея, тошнота и гипертриглицеридемия.
При одновременном назначении ETR и рифабутина без ИП коррекции доз препаратов не требуется.
ETR обладает минимальным влиянием на липидный и углеводный обмен. Не вызывает нарушений со стороны ЦНС. У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А или В по Чайлду–Пью) коррекции дозы не требуется. Не установлено значимых лекарственных взаимодействий с противовирусными препаратами для лечения ХГС, в том числе с ИП HCV NS3/4A (TVP и BOC), у больных с коинфекцией.
Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток ETR, могут измельчать их, разводя в стакане воды.
ETR может применяться у пациентов c непереносимостью ранее проводимой терапии (нарушения со стороны ЦНС, нарушения углеводного и липидного обмена). Согласно инструкции по применению, ETR можно назначать взрослым и детям с 6 лет.
Эфавиренз (EFV)
Альтернативный препарат в схемах первого ряда. В схемах второго ряда может применяться у пациентов, получавших ИП (если ранее не было неэффективности ННИОТ). Из-за возможного тератогенного эффекта (хотя в последние годы вероятность его проявления в связи с приемом EFV подвергается сомнению) и недостаточной изученности влияния препарата на последующее психическое развитие ребенка не рекомендуется беременным (особенно в I триместре) и женщинам, не исключающим беременности на фоне АРТ, или женщинам с детородным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции. Однако если беременность наступила на фоне эффективной терапии EFV и женщина хорошо переносит ее, замена препарата не рекомендуется, но может быть осуществлена по выбору женщины.
Не рекомендуется пациентам с психическими расстройствами (в том числе в анамнезе) и лицам, работающим по ночам, если их работа требует концентрации внимания.
Назначается в дозе 600 мг (суточная доза в 1 таблетке). При развитии побочных эффектов, хорошей приверженности лечению и подавленной ВН (ниже уровня определения) возможно снижение дозы до 400 мг в сутки. При уверенности в хорошей приверженности пациента лечению и невозможности назначения ННИОТ второго поколения (DOP, ESV, RPV) или ИИ может назначаться в редуцированной дозе (400 мг) и с самого начала лечения.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Атазанавир (АТV)
В небустированном виде может применться в качестве альтнрнативного препарата в схемах первого ряда у пациентов с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы, а также у лиц в возрасте старше 50 лет или с нарушением углеводного или липидного обмена. В бустированном виде (ATV/r) может применяться а качестве альтернативного препарата при невозможности назначения ННИОТ второго поколения (DOP, ESV, RPV) или ИИ.
В схемах первого и второго ряда рекомендуется для лечения беременных и женщин, планирующих или не исключающих беременность на фоне АРТ, а также женщин, не пользующихся надежными методами контрацепции (только в бустированном виде (ATV/r).
В схемах второго ряда применяется в бустированном виде (ATV/r).
Если женщина получала небустированный ATV, при наступлении беременности необходимо назначить его в дозе 300 мг в сутки и добавить 1 капсулу (100 мг) RTV.
Препарат принимают 1 раз в сутки. Капсулы по 200 мг предназначены для приема препарата в небустированном виде; капсулы по 150 и 300 мг – для приема препарата в сочетании со 100 мг RTV. При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация ATV в плазме крови, поэтому его следует принимать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов. В сочетании с TDF применяется только в бустированном виде.
ATV может назначаться детям старше 6 лет и с массой тела не менее 15 кг. В возрасте моложе 13 лет и при массе тела < 40 кг назначается только в бустированном виде. При массе тела >15 и < 20 кг – ATV/r (150/100 мг); при массе тела > 20 и < 40 кг – 200/100 мг. При бóльшей массе тела – во взрослых дозировках (300/100 мг). Детям в возрасте старше 13 лет и с массой тела не менее 40 кг при непереносимости RTV ATV может назначаться в небустированном виде (без RTV) в дозе 400 мг во время еды. Как и у взрослых, у детей ATV применяется 1 раз в сутки. При сочетании TDF с ATV последний можно применять только в дозе 300 мг в сутки в сочетании с RTV.
Дарунавир (DRV)
Применяется в схемах второй линии у пациентов с неэффективностью или непереносимостью других ИП и в резервных схемах.
В схемах первого ряда может применяться у пациентов с низким количеством CD4+-лимфоцитов и у пациентов с непереносимостью ННИОТ, ИИ и других ИП.
Применяют только в сочетании с RTV (в бустированном виде – DRV/r). Назначается в дозе 600 мг 2 раза в сутки + RTV 100 мг 2 раза в сутки или в дозе 800 мг 1 раз в сутки в сочетании с 100 мг RTV.
Альтернативный препарат при проведении АРТ и профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных.
Лопинавир/ритонавир (LPV/r)
Бустированный ИП ВИЧ, содержащий в 1 таблетке и действующий препарат (LPV), и бустер (RTV).
В схемах первого и второго ряда рекомендуется для лечения беременных и женщин, планирующих или не исключающих беременность на фоне АРТ; женщин, не пользующихся надежными методами контрацепции; пациентов с уровнем АЛТ (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН.
Применяется в виде таблеток по 200/50 мг (по 2 таблетки 2 раза в сутки), независимо от приема пищи. Таблетки можно хранить при температуре от 15 до 30 С.
У больных туберкулезом, получающих рифампицин, в качестве приемлемого режима LPV/r может быть назначен в двойной дозе (800/100 мг 2 раза в сутки).
Один из основных препаратов при проведении АРТ и профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных.
Один из альтернативных препаратов при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.
Доступен также в форме раствора для приема внутрь.
Нелфинавир (NFV)
В настоящее время практически вышел из употребления при лечении взрослых. Назначают в виде таблеток по 250 мг (по 5 таблеток 2 раза в сутки или по 3 таблетки 3 раза в сутки вместе с нежирной пищей). Используют только в небустированном виде. Поскольку NFV менее эффективен в сравнении с другими ИП и ННИОТ, его применяют только при невозможности использования других препаратов и при первой возможности переходят на полноценную схему лечения.
У детей может применяться в виде порошка.
Фосампренавир (FPV)
Применяется как альтернативный препарат. В схемах первого ряда может применяться (предпочтительно в бустированном виде – FPV/r) 1 раз в сутки. В схемах второго ряда применяется только в бустированном виде 2 раза в сутки.
Может применяться независимо от приема пищи и применения антацидов, что позволяет данному препарату иметь свою нишу у пациентов, нуждающихся в назначении ИП.
Применяется в виде таблеток по 700 мг. Без усиления RTV – по 1400 мг 2 раза в сутки; в сочетании с RTV – по 700 мг FPV + 100 мг RTV 2 раза в сутки или по 1400 мг FPV + 100 мг RTV 1 раз в сутки.
У детей может применяться в виде суспензии для приема внутрь.
В настоящее время практически вышел из употребления.
Ритонавир (RTV или r)
В настоящее время применяется только в сочетании с другими ИП, усиливая их действие, то есть в качестве бустера (в низких дозах). Как самостоятельный АРП (в терапевтических дозах) в настоящее время не используется из-за очень плохой переносимости.
Применяется в дозе по 100 мг 1 или 2 раза в сутки в зависиости от схемы приема основного ИП.
Саквинавир (SQV)
В схемах первого и второго ряда может использоваться как альтернативный препарат. Применяется в виде таблеток по 500 мг только в сочетании с RTV (по 1000 мг SQV + 100 мг RTV 2 раза в сутки или по 2000 мг SQV + 100 мг RTV 1 раз в сутки). Применяется только в сочетании с RTV (в бустированном виде – SQV/r). В настоящее время практически вышел из употребления.
Индинавир (IDV)
Может применяться в сочетании с RTV в схемах второго ряда и схемах резерва. Назначают в виде капсул по 400 мг без усиления RTV (по 800 мг каждые 8 ч натощак, запивая 0,5 л жидкости) или в сочетании с RTV в схемах второго ряда (по 800 мг IDV + 100 мг RTV 2 раза в сутки, запивая 0,5 л жидкости).
Вследствие плохой переносимости (появление камней в почках, нарушения углеводного и липидного обмена) используется только при невозможности применения или неэффективности других ИП и практически вышел из употребления.
Типранавир (TPV)
Применяется преимущественно в схемах резерва при развитии резитентности к другим ИП в виде капсул по 250 мг в сочетании с 200 мг RTV 2 раза в сутки во время еды.
Наиболее значимыми побочными эффектами являются головная боль, диспепсические явления. Препарат может значительно повышать уровень холестерина и триглицеридов в крови. Плохая переносимость препарата связана в основном с необходимостью сочетать его с большой дозой RTV.
Антациды могут значимо снизить концентрацию TPV. С осторожностью применяется в сочетании с препаратами, влияющими на свертываемость крови, и при указаниях на аллергию к сульфаниламидным препаратам. Не рекомендуется сочетать с препаратами, содержащими эстерогены (часто возникает сыпь); нельзя сочетать с рифампицином и делавирдином.
Противопоказания: гиперчувствительность, умеренная и тяжелая печеночная недостаточность, кровоизлияния в анамнезе, гемофилия и некоторые другие заболевания крови, характеризующиеся нарушениями свертывания.
Плохая переносимость ТPV в основном связана с необходимостью сочетать его с высокой дозой RTV (400 мг в сутки).
Ингибиторы слияния
Энфувиртид (ENF)
Применяют в схемах резерва в виде подкожных инъекций по 90 мкг 2 раза в сутки в сочетании с другими АРП. Возможно применение как приемлемого препарата у пациентов, получающих одновременно АРТ и ПТТ, включающую рифампицин. В настоящее время вышел из употребления.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир (RAL)
Применяют в схемах первого и второго ряда и в схемах резерва в виде таблеток по 400 мг (по 1 таблетке 2 раза в сутки), независимо от приема пищи.
В схемах первого ряда может применяться преимущественно у пациентов с непереносимостью или невозможностью применения НИОТ, ИП и DRV.
Может применяться в схемах АРТ у больных туберкулезом, получающих ПТТ, включающую рифампицин. При этом RAL назначают в дозе 800 мг 2 раза в сутки.
Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому рекомендуется при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.
RAL быстро подавляет ВН, хорошо переносится во время беременности и не повышает риска дефектов развития плода в сравнении с общей популяцией, поэтому рекомендован для применения у беременных в дозировке 400 мг 2 раза в сутки в качестве третьего препарата в схеме АРТ.
Как альтернативный препарат рекомендуется пациентам с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы; пациентам старше 50 лет или имеющим нарушения углеводного или липидного обмена; пациентам с уровнем АЛТ (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН.
Может применяться в стандартной дозировке у детей с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг. У детей в возрасте 2–11 лет с массой тела > 7 кг может применяться в форме жевательных таблеток по 25 мг и 100 мг (рассчитывается по массе тела так, чтобы максимальная суточная доза RAL не превышала 300 мг 2 раза в сутки). Жевательные таблетки 100 мг могут быть разделены на 2 половины.
Долутегравир (DTG)
Применяется в схемах первого и второго ряда и в схемах резерва в дозе 50 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. У пациентов с резистентностью к ИИ (документированной или подозреваемой клинически) рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Обладает более высоким барьером резистентности, чем RAL.
В схемах первого ряда может применяться преимущественно у пациентов с непереносимостью или невозможностью применения ННИОТ и ИП.
В схемах первого ряда как альтернативный препарат может применяться у пациентов с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы; у пациентов старше 50 лет или с нарушением углеводного или липидного обмена, с непереносимостью или невозможностью применения ННИОТ и ИП.
Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому может применяться при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.
Может применяться в схемах АРТ у больных туберкулезом, получающих ПТТ, включающую рифампицин. При этом DTG назначают в дозе 50 мг 2 раза в сутки.
Для DTG не установлено значимых лекарственных взаимодействий с ПППД для лечения ХГС, в связи с чем возможно включение DTG в схемы АРТ у больных, получающих лечение этими препаратами.
Имеются данные о повышении риска психоневрологических расстройств на фоне приема DTG, что не было отмечено в процессе клинических испытаний препарата. Вопрос требует дальнейшего изучения.
У детей с 12 лет и с массой тела ≥ 40 кг может применяться в стандартной дозировке.
DTG проникает через плацентарный барьер. Контролируемые исследования у беременных не проводились. Данных о влиянии препарата на течение беременности и развитие плода недостаточно. В инструкции по применению препарата указано, что DTG может применяться у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.В ходе наблюдательного исследования, проведенного в Ботсване, было зарегистрировано 5 случаев развития дефектов нервной трубки среди 1 683 детей (0,3%), рожденных женщинами, у которых беременность наступила на фоне приема DTG, в сравнении с 15 случаями среди 14 792 новорожденных (0,1%), матери которых получали на момент зачатия другие АРП. Формирование нервной трубки у плода происходит в течение первых 4 нед. беременности, поэтому прием DTG в этот период признан потенциально опасным.
В связи с этим рекомендуется:
- женщинам детородного возраста, особенно не исключающим возможность наступления беременности на фоне АРТ, применять препараты с доказанной безопасностью для беременной и плода;
- если такие препараты не могут использоваться у конкретной женщины, в качестве альтернативы возможно применение DTG при условии использования эффективных мер контрацепции;
- беременным, уже принимающим DTG, рекомендуется не прекращать АРТ. Вопрос о конкретной схеме терапии и возможности применении у них DTG решается в индивидуальном порядке, с учетом мнения женщины. При сроке беременности более 1 мес. целесообразно продолжить ранее назначенное лечение, при меньшем сроке – информировать женщину о возможных рисках и преимуществах DTG и обсудить с ней целесообразность замены его на препарат с доказанной безопасностью для беременной и плода.
Блокаторы CCR5-рецепторов
Маравирок (Maraviroc, MVC)
Блокатор CCR5-рецепторов, представляющий возможность лечения пациентов с множественной резистентностью, поэтому назначается в составе резервных схем.
Перед назначением MVC следует выполнить анализ на тропизм вируса и убедиться в том, что у пациента вся популяция вируса состоит из R5-тропных штаммов.
Применяется в стандартной дозе 300 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи.
Требуется коррекция дозы при одновременном применении с препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент 3А4 системы цитохрома Р450:
- все ИП, за исключением TPV/r, увеличивают концентрацию MVC, что требует снижения его дозы до 150 мг 2 раза в сутки;
- EFV и ETR снижают концентрацию MVC что требует увеличения его дозы до 600 мг 2 раза в сутки.
Снижение дозы MVС до 150 мг 2 раза в сутки требуется также при применении кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, нефазодона, телитромицина, BOC, TPV.
Увеличение дозы MVC до 600 мг 2 раза в сутки требуется также при применении рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина.
Требуется осторожность при применении препарата у пациентов с гепатитами В или С.
Применять с осторожностью при почечной и печеночной недостаточности.
Увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда. В высоких дозах может снижать артериальное давление.
С осторожностью применяется при сердечно-сосудистых заболеваниях (в том числе, при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда в анамнезе, ортостатичекой гипотензии в анамнезе), а также при приеме гипотензивных препаратов.
Комбинированные АРП (фиксированные комбинации доз)
Фиксированные комбинации доз нуклеозидной основы
Абакавир/зидовудин/ламивудин (ABC/ZDV/3TC)
Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 3 НИОТ – АВС (300 мг), ZDV (300 мг), и 3TC (150 мг). Поскольку такое сочетание уступает по эффективности стандартной комбинации ННИОТ или ИП + 2 НИОТ, ABC/ZDV/3TC как самостоятельную схему лечения используют только в тех случаях, когда применение ННИОТ или ИП невозможно (например, при лечении больных туберкулезом, получающих рифампицин, которые имеют противопоказания или не переносят EFV и NVP). При первой возможности рекомендуется перевести пациента на полноценную схему АРТ.
Поскольку препарат содержит АВС, следует информировать пациента о возможности развития угрожающей жизни реакции гиперчувствительности на АВС, ее проявлениях и действиях при ее возникновении. Перед назначением препаратов, содержащих АВС, рекомендуется провести тест на наличие генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности к АВС (определение гена HLA B*5701) и назначать препарат только при получении отрицательного результата этого теста.
В схемах второго ряда может применяться в сочетании с третьим препаратом в качестве нуклеозидной основы.
Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Абакавир/ламивудин (ABC/3TC)
Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 2 НИОТ – АВС (600 мг) и 3ТС (300 мг).
Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав АВС/3ТС.
Принимается по 1 таблетке 1 раз в сутки.
Зидовудин/ламивудин (ZDV/3ТС)
Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 2 НИОТ – ZDV (300 мг) и 3ТС (150 мг).
Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав ZDV/3ТС.
Тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC)
Таблетка содержит 300 мг TDF и 200 мг FTC.
Стандартная доза – 1 таблетка в сутки вне зависимости от приема пищи.
Побочные действия те же, что у TDF и FTC.
Оба препарата, входящие в состав TDF/FTC, эффективны в отношении ВГB. Комбинированный препарат TDF/FTC является единственным в России препаратом, в инструкции по применению которого указана возможность использования в целях ДКП ВИЧ-инфекции.
Фосфазид/ламивудин (Ф-АЗТ/3ТС)
Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 2 НИОТ – Ф-АЗТ (300 мг) и 3ТС (150 мг).
Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав Ф-АЗТ/3ТС.
Фиксированные комбинации доз, содержащие препараты разных групп
Могут использоваться в качестве полноценной схемы АРТ по принципу «вся схема в 1 таблетке» и обеспечивают наиболее полное соблюдение режима лечения, что является основой его эффективности.
Препараты, содержащие ННИОТ и 2 НИОТ
Невирапин/зидовудин/ламивудин (NVP/ZDV/3TC)
Комбинированный препарат, включающий ННИОТ и 2 НИОТ, то есть полную схему АРТ.
Включает NVP (200 мг), ZDV (300 мг), 3TC (150 мг).
Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав NVP/ZDV/3TC. Входящий в состав препарата 3TC эффективен в отношении ВГB.
Рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (RPV/TDF/FTC)
Комбинированный препарат, включающий ННИОТ и 2 НИОТ, то есть полную схему АРТ. Может назначаться взрослым и детям с 12 лет.
Таблетка содержит 25 мг RPV, 300 мг TDF и 200 мг FTC.
Стандартная доза – 1 таблетка в сутки.
Побочные действия и ограничения к приему те же, что у RPV, TDF и FTC. Входящие в состав препарата TDF и FTC эффективны в отношении ВГB.
Эфавиренз/тенофовир/эмтрицитабин (EFV/TDF/FTC)
Комбинированный препарат, включающий ННИОТ и 2 НИОТ, то есть полную схему АРТ.
Включает EFV (600 мг), TDF (245 мг) и FTC (200 мг).
Принимается по 1 таблетке 1 раз в сутки.
Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав EFV/ZDV/FTC. Входящие в состав препарата TDF и FTC эффективны в отношении ВГB.
Препараты, содержащии ИИ и 2 НИОТ
Элвитегравир/кобицистат/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин/ (ЕVG/c/TAF/FTC)
Таблетка содержит 150 мг ЕVG, 150 мг Cobi, 10 мг TAF и 200 мг FTC.
Принимается по 1 таблетке 1 раз в сутки во время еды.
Препарат показан для лечения ВИЧ-1-инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к ИИ, TАF или FTC в следующих случаях:
- взрослые и дети старше 12 лет с массой тела ≥ 35 кг. Рекомендуется в качестве альтернативного препарата первого ряда;
- дети старше 6 лет с массой тела ≥ 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности. Рекомендуется в качестве приемлемого препарата первого ряда.
Одним из преимушеств препарата является содержание в нем TAF вместо TDF, что снижает риск осложнений, связанных с применением последнего.
TAF и FTC активны в отношении ВГВ.
Противопоказания:
- повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
- дети до 6 лет и с массой тела < 25 кг (эффективность и безопасность препарата у этой категории не установлена);
- дети до 12 лет и с массой тела < 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);
- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда–Пью) (эффективность и безопасность у этой категории не установлена);
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) (имеются ограниченные данные об использовании препарата у таких пациентов);
- беременность и период грудного вскармливания. (фармакокинетика EVG во время беременности изменяется);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций:
- α-1-адреноблокаторы (алфузозин);
- антиаритмические препараты (амиодарон, хинидин);
- производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин);
- препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);
- ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин);
- нейролептики/антипсихотики (пимозид, луразидон);
- ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа – ФДЭ-5 (силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии);
- седативные/снотворные препараты [мидазолам, триазолам (для приема внутрь)].
