Острые респираторные инфекции (ОРИ) представляют собой одну из основных проблем педиатрии. Они остаются наиболее частой причиной обращений к педиатрам. Каждый ребенок переносит обычно от 5 до 8 эпизодов ОРИ за один год [1]. В большинстве случаев этиологическим фактором становятся вирусы. От их свойств, количества вирусных частиц, особенностей ответной реакции организма ребенка и адекватности проводимой терапии зависят клиническая симптоматика, выраженность и тяжесть изменений, риск и сроки развития осложнений. Наибольшее число случаев тяжелого осложненного течения, в том числе с летальными исходами, зафиксировано при гриппе [2–4]. При других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) также возможно неблагоприятное течение. Поражение сердца и/или сосудов относится к числу осложнений, которые наиболее значимо увеличивают продолжительность заболевания, непосредственно влияют на исходы и ухудшают прогноз.
Сердечно-сосудистая система закономерно реагирует на инфекционно-воспалительный процесс. По данным исследователей, до 80% всех случаев острых инфекционных заболеваний сопровождается теми или иными изменениями функции сердца и сосудов [5]. У большинства пациентов они представляют собой функциональную реакцию, быстро проходящую вместе с купированием основных симптомов респираторной инфекции. К ним относятся тахикардия и артериальная гипертензия, развивающиеся при повышении температуры тела; брадикардия и гипотензия, характерные для стадии реконвалесценции. Нередко в острой фазе ОРВИ усиление кровотока становится причиной появления или усиления шумов в сердце, что при отсутствии лабораторных и инструментальных признаков поражения миокарда также следует относить к функциональным реакциям. Чем более выражена интоксикация, тем активнее реакция сердечно-сосудистой системы.
Изменения частоты сердечных сокращений и артериального давления на фоне инфекции могут суммироваться с имевшимися ранее нарушениями и достигать значений, существенно ухудшающих кровоснабжение разных органов и общее состояние ребенка. Ярким примером сочетания неблагоприятного дисбаланса вегетативной нервной системы с активной реакцией на интоксикацию является синдром Киша, который встречается преимущественно у детей раннего возраста, больных гипертоксической формой гриппа, для которой характерна высокая частота сердечных сокращений, которая приводит к ишемическим изменениям миокарда. При отсутствии адекватной своевременной терапии на этом фоне происходит снижение сократимости миокарда, развивается острая сердечная недостаточность с отеком легких и высокой вероятностью летального исхода [6].
Интоксикационный синдром, наиболее характерный для гриппа, может стать причиной инфекционно-токсического шока, для которого типично развитие недостаточности кровоснабжения с выраженной ишемией миокарда и других органов [7].
Некоторые вирусы, находясь в кровотоке, могут контактировать со стенками сосудов, фиксироваться в эндотелии и вызывать воспалительную реакцию повреждением клеток, отечностью, сужением просвета, повышением агрегации тромбоцитов. Тропность к эндотелию была доказана для вируса гриппа А (H1N1), энтеровирусов и вирусов группы герпеса, которые у детей также могут становиться этиологическим фактором ОРВИ [8–11]. Изменения сосудистой стенки обусловливают ишемию соответствующего органа или ткани, которая проявляется как непосредственно на фоне острого инфекционного заболевания, так и в отдаленном периоде. Исследования показали, что вирусные поражения сосудов способствуют формированию атеросклеротических бляшек [10].
Фиксация вирусов непосредственно в кардиомиоцитах инициирует выработку антител и лизис клетки [12, 13]. Было показано, что образующиеся антитела способны взаимодействовать как с пораженными, так и с интактными клетками миокарда, что становится основой аутоиммунного процесса [14].
Изучение данных лабораторных, инструментальных и гистологических исследований указывает на то, что у 1–5% больных ОРВИ и гриппом, помимо функциональных изменений, имеются признаки инфекционного миокардита [5, 15], а среди госпитализированных пациентов разного возраста эта цифра достигает 8% [16]. Наиболее часто инфекционно-воспалительное поражение миокарда развивается у детей в возрасте до 3 лет; при иммунодефицитных состояниях; при наличии генетической предрасположенности, сочетанной инфекционной патологии, аллергических реакциях в анамнезе и при неэффективности стартовой терапии [17].
В повседневной клинической практике миокардит диагностируют нечасто, поскольку велика доля латентных и легких форм заболевания, которые могут завершаться самостоятельно или трансформируются в хронический процесс с неспецифичной симптоматикой [18–20]. У детей диагноз поставить сложнее из-за отсутствия у них каких-либо специфичных жалоб.
Родители обращают внимание на утомляемость ребенка, нарушения сна, беспокойство или неадекватное поведение, плохой аппетит. Нередко после купирования основных симптомов ОРВИ или гриппа сохраняется повышенная (чаще субфебрильная) температура тела. Миокардит влечет за собой нарушения кровоснабжения не только интактных зон миокарда, но и ишемию других органов и тканей, что вызывает соответствующую симптоматику [21, 22]. Так, нарушение кровоснабжения органов желудочно-кишечного тракта вызывает тошноту, рвоту, диарею или запоры, боли в животе. Возможно формирование панкреатита и/или гепатита ишемического генеза. Снижение кровотока в головном мозге становится причиной головокружений, затруднений координации движений, ухудшения памяти. Гипоксия почек сопровождается снижением их функции с развитием признаков почечной недостаточности. Нарушение сократимости левого желудочка при миокардите приводит к накоплению объема циркулирующей крови в малом круге кровообращения, что проявляется сухим или влажным кашлем с ослаблением дыхания и хрипами при аускультации легких.
С целью оценки частоты развития и характера сердечно-сосудистых осложнений была проведена оценка результатов клинических, лабораторных, электрокардиографических (ЭКГ) и ультразвуковых (УЗИ) обследований у детей, больных ОРВИ и гриппом.
Материалы и методы
Изучены результаты наблюдения и обследования 1268 детей и подростков в возрасте от 1 года до 18 лет, госпитализированных с различными ОРВИ уточненной этиологии. Наиболее часто выявляли респираторно-синцитиальный вирус (у 499 пациентов), грипп (у 214), несколько реже – парагрипп (у 156), риновирусы (у 143), бокавирус (у 115), аденовирусы (у 83), вирусы группы герпеса (у 58). Этиологическую диагностику проводили по результатам исследования мазка из носоглотки методами прямой иммунофлуоресценции на основе поликлональных антител и ПЦР с использованием диагностических тест-систем «АмплиСенс» (Россия).
Большинство детей были в возрасте от 1 года до 3 лет (44%), до 1 года – 27%, от 3 до 7 лет – 18%, старше 7 лет – 11%. Среди детей и подростков от 7 до 18 лет наиболее часто (у 10%) этиологическим фактором был вирус гриппа. В 87% случаев диагностировали среднетяжелую форму ОРВИ. Клинически отмечали ринофарингит – у 86% обследованных, острый тонзиллофарингит – у 9%, пневмонию – у 32%, острый бронхит – у 14%.
Диагностика основывалась на данных осмотра, результатах клинического и биохимического анализов крови, ЭКГ и эхокардиографического (ЭхоКГ) исследований. Определяли уровень тропонина I, активность МВ-креатинкиназы (МВ-КК), α-гидроксибутиратдегидрогеназы (α-ГБДГ), аспарагиновой трансаминазы (АСТ) и аланиновой трансаминазы (АЛТ). Анализ активности ферментов проводили с помощью биохимического полуавтоматического фотометра «Stat Fax 1904 Plus» («Awareness Technology, Inc.», США), с применением оптимизированного ультрафиолетового теста и набора реагентов DiaSys Diagnostic Systems GmbH (Германия). Уровень тропонина I определяли с помощью одностадийного иммунохроматографического теста («Veda Lab», Франция) и иммуноферментным способом с использованием набора реагентов производства «DRG International Inc.» (США).
ЭКГ в 12 стандартных отведениях регистрировали по стандартной методике с помощью трехканальных аппаратов «Fukuda Denshi CARDIMAX FX-326U», «Fukuda Denshi CARDIMAX FCP-7101» («Fucuda ME», Япония) и двенадцатиканального Cardiovit АТ-104 РС («SHILLER», Швейцария). Расшифровку осуществляли согласно общепринятым рекомендациям в соответствии с возрастными критериями.
Эхо-КГ выполняли с помощью ультразвукового сканера ACCUVIX XQ («Medison», Корея) в одномерном (М), двухмерном (D) и импульсно-волновом режимах согласно рекомендуемым стандартам УЗИ сердца.
Детей с ранее выявленной врожденной и приобретенной патологией сердечно-сосудистой системы в исследование не включали.
В качестве дополнительных обследований применяли суточное мониторирование ЭКГ и рентгенографию органов грудной клетки.
Статистическую обработку всех полученных данных осуществляли на персональном компьютере с использованием программы Statistica, версия 6.1 (StatSoft Inc., США). Различия между рассчитанными показателями в группах оценивали по Z-критерию и критерию χ2 и считали достоверными при значениях p < 0,05.
Результаты
Среди 1268 обследованных у 118 (9%) было отмечено сочетание впервые выявленных клинических изменений с повышением активности кардиоспецифичных ферментов, нарушениями на ЭКГ и по результатам ЭхоКГ. Из обнаруженных при осмотре симптомов чаще регистрировали впервые выявленный систолический шум (у 69%), приглушенность или глухость тонов сердца (у 34%), аритмию (у 24%). Снижение артериального давления наблюдали лишь у 6% больных. Среди лабораторных показателей чаще (у 64% детей, имеющих клинические симптомы патологии сердечно-сосудистой системы) отмечали одновременное повышение уровней МВ-КК, α-ГБДГ и соотношение АСТ/АЛТ более 1,75. Реже (у 20%) выявляли небольшое повышение уровня тропонина I – от 0,011 до 0,44 нг/мл. Среди изменений ЭКГ чаще отмечали разной степени выраженности нарушения реполяризации (у 74%), снижение вольтажа зубца R (у 21%), нарушения ритма и/или проводимости (у 20%). По результатам ЭхоКГ у этих детей в 63% случаев регистрировали диастолическую дисфункцию, в 16% – гипертрофию или дилатацию одной или более камер сердца, в 12% – пролапсы клапанов сердца, в 3% – снижение фракции выброса.
Сочетание клинических симптомов патологии миокарда с повышением уровней МВ-КК, α-ГБДГ, тропонина I, соотношения АСТ/АЛТ, изменениями на ЭКГ и признакам патологии миокарда по результатам ЭхоКГ указывает на вероятный миокардит.
Анализ распространенности признаков поражения миокарда в разных по этиологии группах показал, что чаще всего изменения регистрировали при парагриппе – у 34% детей, при аденовирусной инфекции – у 24%, при герпетической этиологии – у 9%, при выявлении респираторно-синцитиального вируса – у 5%, при гриппе и бокавирусной инфекции – у 3%. Среди пациентов с обнаруженным риновирусом не было ни одного случая сердечно-сосудистых осложнений.
Оценка возможных причин развития поражений миокарда показала, что наибольшее их число регистрировали в группе детей с неэффективной стартовой терапией. Чаще всего этим пациентам в начале лечения назначали антибактериальные препараты, антитела к γ-интерферону, комбинацию тимогена, бендазола и аскорбиновой кислоты, умифеновир. У пациентов шансы развития осложнений повышались в 7,4 раза по сравнению с теми, у кого назначенная схема лечения приводила к купированию симптомов ОРВИ и не было показаний для замены препаратов.
Обсуждение
Выявленная частота изменений, соответствующих вероятному миокардиту, у детей с разными ОРВИ в целом совпадает с результатами зарубежных исследований [16]. Полученные данные о выраженных колебаниях распространенности осложнений в зависимости от этиологии указывают на первоочередную роль инфекционного агента. Отсутствие адекватной эффективной терапии ОРВИ, как показали расчеты, приводит к развитию патологии миокарда.
Очевидно, что для профилактики осложнений лечение нужно начинать уже после первого осмотра пациента, то есть в возможно более ранние сроки, до 48 ч от начала заболевания. Циркуляция среди детей различных вирусов, многие из которых способны вызывать поражения миокарда, диктует необходимость назначения препаратов этиотропной терапии широкого спектра действия. Следует отметить, что против большинства инфекционных заболеваний, включая ОРВИ, нет лекарственных средств с узконаправленной эффективностью в отношении того или другого возбудителя. Исключение составляет только осельтамивир – препарат, рекомендованный для лечения и профилактики гриппа.
В повседневной практике врач в большинстве случаев не имеет возможности определить этиологический фактор и ориентируется на универсальную для ОРВИ клиническую симптоматику.
Для лечения ОРВИ и гриппа назначают противовирусную терапию, местные антисептики и жаропонижающие средства. Иногда, при наличии соответствующих показаний, рекомендуют иммуномодулирующие и антигистаминные препараты.
В настоящее время имеется большой выбор препаратов, рекомендуемых производителями для лечения ОРВИ и гриппа. Среди них широкий спектр противовирусной активности имеет препарат имидозалил – имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин). В серии проведенных за последние годы экспериментов были детально изучены механизмы его действия. Исследования показали, что эффективность препарата связана с индукцией синтеза внутриклеточных противовирусных белков (PKR – Proteine Kinase RNA – activated и MxA – Mixovirus resistance protein), а также экспрессией интерфероновых рецепторов [23].
Препарат усиливает передачу интерферонового сигнала внутри клетки, повышает способность пораженных клеток к раннему распознаванию вирусов, повышает содержание иммунокомпетентных цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров, способствующих элиминации возбудителя.
Для профилактики развития осложнений важно противовоспалительное действие препарата, обусловленное подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов IL-1β и IL-6, которые способны оказывать повреждающие действие на миокард [24].
В проведенных исследованиях было показано, что при назначении этого препарата сокращается лихорадочный период, уменьшается выраженность симптомов интоксикации (головной боли, слабости, головокружений), катаральных явлений, снижается число осложнений и продолжительность заболевания в целом [25].
Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата. Показано, что он эффективен против вирусов гриппа А и В, парагриппа, аденовирусов, респираторно-синцитильной инфекции, при которых было зарегистрировано большое число осложнений. Двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование эффективности препарата у детей в возрасте 7–12 лет подтвердило, что он снижает продолжительность симптомов ОРВИ: сокращает длительность лихорадки в среднем на 12,5 ч, период проявлений интоксикации – на 9,6 ч, катаральных явлений – на 6,5 ч, снижает частоту различных осложнений в 8,7 раза и хорошо переносится пациентами [26]. Этиология заболевания была различной. Значительную долю (17,6%) составили вирусы парагриппа и 6,5% – аденовирусы, при выявлении которых в нашем наблюдении выявлено наибольшее число осложнений со стороны сердца. Ранее подобное исследование эффективности имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты было проведено среди подростков 13–17 лет; оно также подтвердило высокую эффективность и безопасность препарата [26].
Как показало наше наблюдение, риск развития симптоматики миокардита возрастает в 7,4 раза при неэффективности стартовой терапии. Исходя из этого, для профилактики осложнения необходимо своевременное назначение противовирусного препарата с широким спектром действия. При этом врач должен быть уверен в том, что лекарственное средство не индуцирует пролиферацию пораженных персистирующими вирусами клеток крови и не активизирует аутоиммунную реакцию, что является одним из главных механизмов развития инфекционно-зависимых поражений миокарда [27, 28]. Поэтому препаратом выбора должен быть тот, который оказывает непосредственное действие на вирусы, но не является стимулятором клеточного иммунитета. Такими свойствами обладает имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты. Восстанавливая угнетенную вирусной инфекцией чувствительность рецепторов к интерферону, он не перегружает и не истощает иммунную систему часто болеющих детей, у которых вероятность развития осложнений за счет снижения иммунитета и избыточной накапливающейся инфекционной нагрузки наиболее высока [29].
В настоящее время для детей в возрасте 7–18 лет препарат производится в виде капсул по 60 мг, которые принимают 1 раз в день, что, несомненно, удобно и наряду с хорошей переносимостью повышает приверженность к лечению. Длительность приема – 5–7 дней.
По нашим наблюдениям, у большинства пациентов при ОРВИ и гриппе препарат проявляет свою эффективность на 2–3-и сутки от начала приема: устраняет лихорадку; уменьшает выраженность насморка, першения в горле, кашля; предотвращает ухудшение состояния и развитие осложнений. Он хорошо переносится, не вызывает аллергических реакций и других нежелательных явлений. К концу курса абсолютное большинство пациентов отмечают купирование всех субъективных и объективных симптомов респираторной инфекции. Повторные эпизоды ОРВИ и гриппа среди 42 пациентов 7–18 лет, получавших ингавирин, в течение 3 мес. после выздоровления наблюдались только у 4%, что подтверждает данные о благоприятном влиянии препарата на иммунитет [23].
Заключение
Сердечно-сосудистые осложнения нередко развиваются у детей при ОРВИ и гриппе. Наиболее опасным из них является миокардит. Профилактика осложнений заключается в своевременной адекватной этиотропной терапии. Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин) – лекарственное средство с противовирусным действием с доказанной в ходе многоцентровых рандомизированных исследований эффективностью против ОРВИ различной этиологии, включая парагрипп и аденовирусную инфекцию. В свою очередь, согласно нашим наблюдениям, при парагриппе и аденовирусной инфекции отмечается наибольшее число нарушений функции сердечной мышцы. Сокращая продолжительность заболевания и снижая выраженность симптомов, препарат предотвращает развитие как бактериальных, так и других возможных осложнений, в том числе сердечно-сосудистых, за счет подавления репликации возбудителя. Препарат хорошо переносится детьми и подростками, не вызывает нежелательных явлений, рекомендуется для лечения ОРВИ и гриппа у детей с 7 лет.
