В середине ХХ в. произошли открытия, которые позволили идентифицировать вирусы гепатитов. Несмотря на огромные достижения в диагностике и лечении, вирусные гепатиты (ВГ) остаются одной из основных проблем медицины XXI в. История открытия вирусов гепатитов и дальнейшее изучение клинической картины острых (ОГ) и хронических гепатитов (ХГ) имеют многолетнюю историю. Так, в 1965 г. Б.С. Блумберг и соавт. из Филадельфии выявили антитела у больных гемофилией, получавших в прошлом многократные гемотрансфузии. Эти антитела реагировали с антигеном в образце сыворотки, полученной у австралийского аборигена [1]. Этот антиген впоследствии был обнаружен у больных ВГ и назван австралийским антигеном. В настоящее время известно, что он является поверхностным антигеном вириона гепатита В (ГВ) и обозначается как HBsAg. В 1970 г. Д. Дейн и соавт. [2] впервые обнаружили частицы вируса ГВ, которые впоследствии были названы его именем. В 1973 г. доказана вирусная природа гепатита A (ГА). В 1977 г. M. Rizzetto [3] был идентифицирован вирус гепатита дельта – «спутник» вируса ГB, который способен размножаться только при наличии вируса ГB. 1983 г. – выдающийся русский ученый М.С. Балаян заразил себя и доказал существование вируса гепатита E (ГЕ), а в 1989 г. выявлен вирус гепатита С (ГС), который ранее называли гепатитом «ни А, ни В».
В настоящее время благодаря новейшим молекулярно-генетическим методам идентифицированы вирусы гепатита F, G, TT, SEN (существование двух последних оспаривается некоторыми учеными). Предполагают и наличие других, пока еще неизвестных науке вирусов гепатита.
Достижения в открытии и изучении вирусов различных гепатитов были отмечены присуждением нобелевских премий: в 1977 г. Блумбергу за открытие австралийского антигена, в 2020 г. Харви Алтеру, Чарльзу Райсу (США), Майклу Хаутону (Великобритания–Канада) за открытие вируса ГС [4]. Исследования случаев гепатита после переливания крови, проведенные Харви Альтером, показали, что необъясненные случаи вызывает новый вирус. Майкл Хоутон впервые клонировал геном этого вируса, а Чарльз Райс экспериментально доказал, что он может вызывать гепатит.
День рождения американского врача Баруха Самуэля Блумберга 28 июля был выбран Всемирным днем борьбы с гепатитом и впервые проведен в 2008 г. по инициативе Международного альянса по борьбе с гепатитом. В 2011 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) внесла эту дату в свой календарь, и Всемирный день борьбы с гепатитом получил официальный статус.
ВОЗ ежегодно регистрирует до 1,5 млн новых случаев заражения ГВ. В мире насчитывается около 240 млн больных, инфицированных вирусом ГВ, и 130–150 млн больных хроническим ГС (ХГС) [5].
В структуре клинических форм 90,7% вирусных гепатитов (ВГ) имеют хроническое течение и только 9,3% протекают в острой форме. Среди ОГ доминирует ГА (ОГА), доля которого составила в 2021 г. 66,7%. Удельный вес ОГС составил 24,4%, ОГВ – 6,7%, а ОГЕ – 2,2%. Уровень хронизации ОГС чрезвычайно высок – до 80–90% пациентов, из них ежегодно от болезней печени умирают более 350 000 чел. [6]. В структуре ХГ в 2021 г. на долю ХГС приходилось 76,2%, ХГВ – 23,3%, прочих ХГ – 0,5% [7].
Для достижения цели ВОЗ по элиминации ВГ к 2030 г. все страны мира должны выполнить ряд конкретных задач:
- на 90% сократить количество новых случаев инфицирования ГВ и ГС;
- на 65% сократить количество случаев смерти от цирроза (ЦП) и рака печени;
- обеспечить выявление ГВ и ГС у не менее чем 90% таких больных;
- обеспечить надлежащим лечением не менее 80% нуждающихся в лечении пациентов [7].
По оценкам экспертов, глобальное бремя болезней, вызываемых вирусами ГВ и ГС, а также их исходами – ЦП и раком печени является высоким и составляет около 27% всех случаев смертей в мире, и, согласно прогнозам, оно будет возрастать в следующие 2 десятилетия. Около 57% случаев ЦП и 78% случаев первичного рака печени обусловлены ВГ.
В связи с актуальностью и необходимостью разработки методов диагностики и терапии инфекционных болезней директор Центрального НИИ эпидемиологии академик РАМН В.И. Покровский инициировал создание клинического отдела инфекционной патологии в начале 60-х гг., а в 1967 г. Приказом МЗ СССР статус клинического отдела был подтвержден.
В отделе всегда кипела бурная научная деятельность: его сотрудники на базе Инфекционной клинической больницы № 2 (Москва) активно изучали патогенез и разрабатывали тактику лечения ВГ под руководством д.м.н., проф. А.В. Змызговой, курировали больных с различными инфекционными болезнями, писали истории болезни, самостоятельно проводили лабораторные исследования. Так, изучали различные звенья иммунитета при ВГ (В.В. Макашова1); под руководством д.б.н. К.Д. Ломазовой научные сотрудники Е.Н Кузнецова2, О.С. Астрина3, А.М. Полякова4 ставили реакции по изучению системы гемостаза; Н.А. Болдырев5 исследовал состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы сыворотки крови; Н.А. Пархоменко6 проводил клинико-лабораторную оценку моторики билиарного тракта и внешнесекреторной функции печени при ОГ и ХГ. В клиническом отделе начали глубоко изучать клеточный иммунитет, в частности, И.Ш. Соибназаров7 определял функциональную активность естественных киллеров у больных ОГА и ОГВ, а В.П. Салтыков8 – особенности интерферонового статуса.
На фоне изучения иммунопатогенеза ВГ разрабатывались и внедрялись новые эффективные методы лечения ОГ и ХГ. В начале эры интерфероновой терапии были разработаны стандарты лечения ВГ. Так, А.Н. Меснянкиным9 была проведена сравнительная оценка терапевтической эффективности интерферонов при различных методах введения у больных ОГВ. Л.Н. Кокоревой10 изучены клинические и иммуномодулирующие эффекты применения лейкоцитарных интерферонов у больных затяжным и ХГВ.
На основании большого объема полученных научных и клинических данных по иммунопатогенезу ВГ был разработан и внедрен в практику здравоохранения новый препарат – иммуномодулятор имунофан (В.В. Лебедев и соавт.) [8]. В диссертационной работе С.Л. Максимова11 проведена оценка его эффективности в комплексном лечении больных ХГВ.
Научные сотрудники клинического отдела участвовали в изучении клинической картины, диагностики и особенностей течения таких неизвестных в то время заболеваний, как ГЕ, а также в разработке терапевтических подходов. Так, во время вспышки ГЕ в 1984 г. в Туркмении А.М. Полякова, Е.Н. Кузнецова, Е.Б. Новоженина изучали нарушения в системе гемостаза у больных тяжелой формой нового заболевания. Результаты этих исследований отражены в диссертационной работе Е.Б. Новожениной 12.
В 1990-е гг. научные сотрудники клинического отделения, продолжая традиции научной школы под руководством проф. А.В. Змызговой, исследовали клинико-патогенетическое значение ферментов детоксикации, обобщенное в диссертации М.А. Рязанцевой13. Совместно с реаниматологами Г.Г. Радзивиллом и Ю.В. Бронякиным разработали и внедрили новейшие методы терапии ОГ и ХГ, такие как гипербарическая оксигенация и плазмаферез, эффективность которых отражена в диссертационном исследовании Н.А. Ахрамеевой14.
В связи с широким внедрением в конце 80-х гг. низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) в различные сферы медицины в клиническом отделе инфекционной патологии началось глубокое изучение механизма действия лазерной терапии при различных инфекциях. Это направление разработала и внедрила в клинику инфекционных болезней В.В. Макашова. Влияние НИЛИ на систему перекисного окисления липидов – антиоксидантную активность у больных ГВ изучила К.Б. Гукасова15, а оценку эффективности лазеротерапии у больных ОГВ провела В.Н. Солнцева16. Х.Г. Омарова17 показала клинико-патогенетическое значение нарушений обмена катехоламинов и корригирующее влияние лазеротерапии на уровень ДОФА, дофамина и норадреналина. По итогам исследований В.В. Макашовой18 даны клинико-патогенетическое обоснование и оценка эффективности лазеротерапии в комплексном лечении больных ОГВ. Под руководством академика РАМН В.И. Покровского получены 2 патента РФ на изобретение, изданы методические рекомендации по применению НИЛИ в комплексном лечении больных вирусными гепатитами. Результаты диссертационного исследования позволили создать на базе инфекционной клинической больницы № 2 отделение лазерной терапии, которое многие годы возглавляла д.м.н., проф. В.В. Макашова – ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии.
Разработанные и внедренные в начале 2000-х гг. в практику здравоохранения современные методы диагностики ГС позволили своевременно выявлять больных, инфицированных вирусом ГС, число которых прогрессивно увеличивалось.. Все большее число работ было посвящено прогностическому значению состояния систем иммунитета и интерферона (ИФН) у больных ХГС, получающих различные препараты интерферонов. Так, Л.Е. Павловой19 проведена сравнительная оценка эффективности препаратов ИФН при различных методах введения и показано, что ответ на противовирусную терапию (ПВТ) зависит как от исходного состояния клеточного иммунитета, так и от динамики его количественных и функциональных показателей. В диссертационных работах А.И. Флоряну20 и М.А. Яковенко21 оценивалась эффективность уже не монотерапии ИФН, а комбинированного применения реаферона с рибамидилом у больных ХГС. В качестве критериев эффективности, наряду с клиническими, биохимическими показателями и результатами ПЦР-диагностики, показано клинико-патогенетическое значение системы ИФН и цитокинового статуса. Определены корреляционные взаимосвязи между показателями системы ИФН и цитокинов, различающиеся в зависимости от ответа на ПВТ.
Глубокий анализ клинико-иммунологических и генетических особенностей больных ХГС в отдаленном периоде проведен в диссертационном исследовании С.Д. Кузнецова22. Выявлено, что при естественном (без лечения) течении ХГС преобладают пациенты молодого возраста с нормальной активностью ферментов (АСТ/АЛТ), со стадией фиброза F0–F1 и высокой степенью вирусной нагрузки (ВН) только при генотипе 1. При анализе уровня ИЛ-28В у больных ХГС в отдаленном периоде в зависимости от ответа на ПВТ показано, что у ответивших пациентов достоверно чаще регистрировали «благоприятный» генотип С/С в rs12979860 и Т/Т в rs8099917 локусе гена ИЛ-28В, в отличие от не ответивших на ПВТ больных. Разработаны дополнительные критерии прогноза эффективности ПВТ. При отсутствии ответа наименьшее количество CD4+-лимфоцитов регистрировали только при стадии фиброза F4.
В последние годы увеличилось число пациентов с ХГ не только вирусной, но и алкогольной (ХГА) и сочетанной этиологии (ХГС+ХГА – микст – ХГМ), а также ЦП в исходе этих гепатитов. Изучению особенностей клинических проявлений и системы гемостаза у этих больных была посвящена диссертационная работа А.Р. Билаловой 23. Было установлено, что ХГМ характеризуется более выраженной клинической симптоматикой, а ХГА – достоверно более высокой биохимической активностью показателей холестаза. При ХГМ и ЦП в исходе ХГМ достоверно чаще регистрировали больных с генотипом 3 и низкой вирусной нагрузкой (ВН). Показатели гемостаза (уровень международного нормализованного отношения, длительность тромбинового времени и активность фактора Виллебранда (ФВ) были достоверно выше при микст-этиологии ЦП класса В по Чайлду–Пью по сравнению с показателями больных с ЦП алкогольного генеза аналогичного класса. Наоборот, эти же данные гемостаза у больных в исходе ЦП алкогольного генеза класса С хуже, чем при микст-этиологии. Проведен корреляционный анализ между уровнем ГГТП и D-димерами (ДД). Рассчитан коэффициент ДД/ФВ и установлено, что он является дополнительным дифференциально-диагностическим критерием перехода ЦП алкогольного генеза класса В в ЦП класса С. По этой работе получено 2 патента на изобретение.
В работе И.В. Маннановой24, выполненной под руководством д.м.н. Ж.Б. Понежевой, продолжено изучение интерфероногенеза и клинико-патогенетической значимости иммунологических показателей для прогноза риска развития выраженного фиброза печени и эффективности ПВТ у больных ХГС. Показано, что современное течение ХГС характеризуется малосимптомностью, отсутствием биохимической активности почти у 55% больных и низкой ВН в 63% случаев [9]. Продвинутые стадии фиброза печени F3–F4 отличались достоверным уменьшением количества CD19+-лимфоцитов, восстановлением уровня и функциональной активности CD38+, CD56+ при значимом увеличении количества CD45+CD4+CD119+ и CD4+CD119+. У всех больных ХГС выявлены различные степени угнетения ИФН-статуса с депрессией 3-й степени в 32% случаев, а также снижение всех групп ИФН в сыворотке крови. При сроках инфицирования более 10 лет у лиц старшего возраста с фиброзом F3–F4 и высокой ВН достоверно возрастала концентрация ИФН-γ по сравнению с его уровнем на начальных стадиях фиброза печени, но при этом показатели оставались ниже нормы. По этой работе получен патент на изобретение.
Одним из важнейших направлений явилось изучение проблемы ВГ у детей. Дети составляют от 60 до 80% больных ГА, 70–80% инфицированных вирусами ГВ и ГС – это подростки до 18 лет. У 20–60% детей с ХГВ и ХГС заболевание заканчивается циррозом с возможным развитием в последующем первичного рака печени [6]. В связи с этим в 1976 г., помимо взрослого отделения, было организовано клиническое отделение инфекционной патологии детей под руководством д.м.н., проф. Н.В. Воротынцевой, а с 2001 г. его возглавил д.м.н., проф. А.В. Горелов.
В области разработки научного направления «Этиологическая структура, специфическая диагностика, особенности патогенеза, клиники и лечения вирусных гепатитов у детей» велись многолетние комплексные систематические исследования под руководством д.м.н., проф. А.Р. Рейзис, которая воспитала плеяду высококвалифицированных инфекционистов. В 1980–1990-е гг. было проведено широкое клиническое испытание перспективных высокочувствительных методов выявления специфических маркеров ГА и ГВ и показана их пригодность для массового применения. С их помощью была расшифрована этиологическая структура ВГ у детей. Установлен среднегодовой удельный вес ГА, ГВ и ГС в разные годы, а также колебания этих показателей в зависимости от возраста детей и сезона года. Получена важная научная информация о клинических формах и вариантах течения ВГ у детей при объективном серологическом подтверждении этиологического диагноза. Во второй половине 80-х гг. А.Р. Рейзис впервые были представлены сведения об удельном весе и клинической картине спорадического ГС у детей. Тогда же были получены объективные данные и сформулировано положение о сочетанном течении ВГ у детей, распространении, формах проявления и исходах гепатитов-микст, продемонстрирована выраженная тенденция к их росту, что подчеркивает их медико-социальное значение25.
В специальных исследованиях изучены распространенность и соотношение с клиническими проявлениями поражений печени нового гепатотропного вируса TTV. Получены данные о вероятной связи этого вируса с заболеваниями системы кроветворения (апластическая анемия, острый лимфобластный лейкоз и др.).
В многолетних скрининговых исследованиях показана эволюция этиологической структуры и клинических проявлений гепатитов, подтверждены нарастание числа случаев микст-инфекции и ее роль в возникновении ХГ.
На протяжении многих лет в клиническом отделе инфекционной патологии детей успешно разрабатывалось направление изучения тяжелых форм ВГ. Установлена этиологическая структура тяжелых и злокачественных форм заболевания у детей, что, наряду с четкой организацией и внедрением интенсивных методов лечения (заменные переливания крови, «вспомогательная печень» и др.), позволило снизить летальность при комогенных формах до 28%.
Большое внимание в отделе постоянно уделялось и уделяется вопросам дифференциальной диагностики ВГ с широким кругом заболеваний печени иной этиологии, имеющим огромное клиническое и научное значение. Очевидна важность для здоровья и даже жизни ребенка своевременного распознавания протекающих «под маской» ВГ других заболеваний, таких как генерализованная вирусная или бактериальная инфекция, гемолитико-уремический синдром, гемобластоз, надпеченочная желтуха и т.д. Между тем эти ситуации нередки. Разработка результатов исследований за 20 лет (1987–2007) показала, что из более чем 11000 детей, поступивших в гепатитные отделения больницы, оказались больны другими заболеваниями, в диапазоне от ОРЗ и до «медного криза» болезни Вильсона–Коновалова, гликогеноза, подпеченочного абсцесса, отравления бледной поганкой и др. - 586 чел. (5,18%). В связи с этим были научно обоснованы, разработаны и внедрены в работу практических учреждений таблицы дифференциально-диагностических признаков разграничения нозологических форм ВГ, а также таблицы по распознаванию подпеченочных желтух у детей и гепатитов другой этиологии (иерсиниоз, сальмонеллез, инфекционный мононуклеоз и др.). Различным вариантам поражения печени при иерсиниозе была посвящена диссертационная работа А.К. Дрондиной 26.
Основное внимание в начале 1990-х и 2000-х гг. стали уделять изучению иммунопатогенеза гепатитов различной этиологии, в частности, системе мононуклеарных фагоцитов у детей. Комплексное исследование Т.С. Никитиной27 функционального состояния моноцитов крови, органных (печень, селезенка) и тканевых (дерма) макрофагов показало активное участие всех звеньев моноцитарно-фагоцитирующей системы в инфекционном процессе при ВГ у детей. Раскрыта связь активности органных макрофагов с фазой инфекционного процесса, его тяжестью и течением, а также характером преморбидного фона и интеркуррентных инфекций. Установлены особенности этих изменений при ГА и ГВ. Выяснено, что макрофаги селезенки играют активную компенсаторную роль, поддерживая нормальную «очищающую» функцию моноцитарно-фагоцитирующей системы. Степень напряжения и длительность этой компенсаторной реакции могут служить критериями перехода острого процесса в хронический.
Другим важнейшим направлением научного поиска сотрудников клинического отдела инфекционной патологии детей была и остается проблема терапии ОГ и ХГ. В этой области выполнены приоритетные исследования, что удостоверено тремя патентами на способы лечения (применение препаратов ИФН, энтеросорбция и др.). Под руководством А.Р. Рейзис был обобщен более чем 15-летний опыт применения у детей препаратов ИФН28 и аналогов нуклеозидов (ламивудин, зеффикс), разработаны и предложены оптимальные дозы, схемы и режимы лечения, позволившие достигнуть максимальной эффективности терапии в условиях весьма узкого круга препаратов, разрешенных к применению у детей, а также глобального дефицита информации о лечении хронических ВГ у детей, существующего в мировом гепатологическом сообществе.
Научная разработка проблемы ХГВ и ХГС как госпитальных инфекций привела к новому направлению научных исследований по изучению эпидемиологии и лечения ГВ и ГС у детей с онкогематологическими заболеваниями29. В этой работе впервые получена достоверная информация об истинной частоте ГВ и ГС у детей, представляющих особую группу
В связи с ростом миграции населения и увеличением заболеваемости туберкулезом большую актуальность имела работа С.Н. Борзаковой30, посвященная исследованию частоты распространения, подходов к диагностике и лечению ВГ и других поражений печени у детей, больных туберкулезом.
Важнейшим направлением исследований А.Р. Рейзис и ее учеников было изучение феномена апоптоза (программированная смерть клетки). По современным воззрениям, апоптоз считают филогенетически более новым видом клеточной смерти, эволюционировавшим как механизм антивирусной защиты. Н.В. Матаниной31 установлено, что повышение апоптоза лимфоцитов периферической крови – важное звено патогенеза ВГ. Уровень апоптоза находится в прямой корреляции со степенью холестаза, цитолиза и вирусной репликации, достоверно коррелирует с фазой и течением инфекции и имеет прогностическое значение. Показано, что урсодезоксихолевая кислота обладает выраженным антиапоптотическим действием, что является патогенетическим обоснованием ее применения у детей при ВГ. Эта работа была представлена на конференции Европейской Ассоциации гепатологов (Вена, Австрия, 2006 г.) и удостоена 2-й премии по гастроэнтерологии России (2008 г.).
В диссертационной работе О.Н. Хохловой32 впервые было продемонстрировано важное участие плазмоцитоидных дендритных клеток (pDCs) в патогенезе ХГС у взрослых и детей, их количественная и функциональная взаимосвязь с основными факторами, определяющими течение и исход ХГС: ВН, степенью цитолиза и фиброза. Было показано, что интерферонотерапия стимулирует интерфероногенез в pDCs, а степень подъема выработки ИФН в них может служить надежным прогностическим тестом ответа на ПВТ, что позволяет надежно (в 96%) предсказать стойкий вирусологический ответ (на основании этих данных получено 2 патента на изобретение). Впервые определены нормальные количественные и функциональные показатели pDCs у здоровых детей. Работа заслужила признание как со стороны общества инфекционистов и гепатологов (1-е место на конкурсе молодых ученых), так и на международной арене. В 2013 г. на United European Gastroenterology Week О.Н. Хохлова была удостоена звания «Национальный ученый года». После защиты кандидатской диссертации исследование не закончилось, а только расширилось с изучением показателей pDCs при других инфекционных заболеваниях.
Заключение
Результаты 55-летней научно-практической деятельности клинического отдела инфекционной патологии явились основой более чем 60 учебно-методических пособий, 20 методических рекомендаций на уровне МЗ СССР и РФ. Опубликованы 25 монографий, 10 учебников и руководств по инфекционным болезням.
Научные сотрудники клинического отдела, соблюдая лучшие традиции 60-летней работы института, продолжают научные исследования для клинической практики по глубокому изучению эпидемиологии, клинической картины, диагностики с анализом патоморфологических и иммунопатогенетических особенностей вирусных гепатитов различной этиологии. В рамках НИР продолжаются исследования по определению ранних маркеров и значимых предикторов формирования ЦП и первичного рака печени у больных ХГ, а также разработка и внедрение в практическую медицину новых генно-молекулярных методов ранней диагностики рисков развития ЦП и ГЦК. Это будет способствовать раннему выявлению неблагоприятных исходов ХГ, что улучшит диагностику и позволит своевременно назначать адекватное лечение и будет способствовать улучшению прогноза исходов и уменьшению финансовой нагрузки на здравоохранение в целом.
