В настоящее время в России, как и во всем мире, наблюдаются две взаимосвязанные эпидемии: туберкулез (ТБ) и ВИЧ-инфекция, которые имеют, по мнению многих исследователей, существенную тенденцию к росту. В связи с этим ВОЗ и ООН расценивают оба заболевания как глобальные проблемы не только для здравоохранения, но и для всего общества.
В Российской Федерации стабилизировать эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции, в отличие от ситуации по ТБ, не удается, и в таких условиях ВИЧ-инфицированные становятся приоритетной группой риска по заболеванию ТБ. По данным О.Б. Нечаевой [1], риск заболевания ТБ среди них в 20–37 раз выше, чем среди неинфицированных.
На сегодняшний день базовая стратегия по снижению заболеваемости ТБ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, основывается на принципах профилактики ТБ и лечения ВИЧ/СПИДа и включает сотрудничество в рамках национальных программ по борьбе с ВИЧ-инфекцией и ТБ [2]. Организация и проведение профилактики ТБ определены постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 22.10.2013 № 60 «Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил» СП 3.1.2., 3114-13 «Профилактика туберкулеза» (зарегистрировано в Минюсте России 6.05.2014 № 32182)1.
В ряде случаев у инфицированного МБТ человека развивается состояние, которое не является заболеванием и определяется как латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ). Переход из латентной в активную форму заболевания зависит от ряда факторов, главным из которых является состояние иммунной системы. Для выявления ЛТИ в РФ применяют кожные пробы и тесты, основанные на фиксации освобождаемого гамма-интерферона. Особое значение выявление ЛТИ имеет для больных ВИЧ-инфекцией, так как у них значительно выше риск заболевания активными формами ТБ. Считается, что у таких больных риск развития ТБ первоначально составляет 10% и каждый год увеличивается на 10%. Особенно высок он при иммуносупрессии. Исследования показали, что, например, в США риск заболевания ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов составлял 8% [3].
По мнению многих авторов, одним из важнейших путей снижения риска заболевания ТБ среди больных ВИЧ-инфекцией является качественно проведенная химиопрофилактика [3, 4]. Эта стратегия была рекомендована ВОЗ и Объединенной программой ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) еще в 1998 г. и в дальнейшем была включена в ряд руководств и рекомендаций ВОЗ. Выполнение этих рекомендаций предполагает тесное сотрудничество в рамках программ борьбы с ТБ и ВИЧ-инфекцией на всех уровнях.
Согласно рекомендациям ВОЗ (2014), взрослым и подросткам, живущим с ВИЧ, при неизвестном или положительном результате туберкулиновой кожной пробы и малой вероятности наличия активного ТБ, независимо от уровня иммуносупрессии, следует назначить профилактическое лечение изониазидом в течение не менее 6 мес. Профилактическое лечение также нужно назначать тем, кто получает антиретровирусную терапию (АРТ), кто ранее лечился от ТБ и беременным (настоятельная рекомендация, высокое качество научных данных).
По данным V. Smieja и соавт. [5], своевременная химиотерапия ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, имеющих ЛТИ, на 90% уменьшает риск развития активной формы заболевания и является ключевым фактором предупреждения распространения ТБ среди данной категории больных.
Для проведения профилактической химиотерапии важна организация мероприятий по выявлению ТБ среди ВИЧ-инфицированных пациентов в специализированных медицинских учреждениях по профилактике и борьбе со СПИДом, позволяющая выявить 3 группы больных:
- 1-я группа – больные, у которых выявлен ТБ, нуждающиеся в проведении противотуберкулезной терапии;
- 2-я группа – больные ВИЧ-инфекцией, инфицированные М. tuberculosis, не имеющие клинических проявлений заболевания и нуждающиеся в проведении химиопрофилактики;
- 3-я группа – больные ВИЧ-инфекцией, не инфицированные М. tuberculosis и не нуждающиеся в химиопрофилактике.
Учитывая широкое распространение ТБ в субъектах РФ, доля больных ВИЧ-инфекцией, не инфицированных М. tuberculosis, должна быть низкой, составляющей менее 5–10% от их общего числа. Поэтому доля ВИЧ-инфицированных пациентов, нуждающихся в химиопрофилактике ТБ, должна составлять не менее 70% от их общего числа, однако в нашей стране этот показатель значительно ниже.
Проведенные исследования показали, что в 18 субъектах РФ с высоким уровнем распространения ВИЧ-инфекции и ТБ (Уральский, Северо-Западный, Приволжский, Сибирский федеральные округа) сложилась неблагоприятная ситуация с организацией проведения химиопрофилактики ТБ среди ВИЧ-инфицированных. Так, в 2014 г. в регионах охват химиопрофилактикой ТБ составил всего 5,7%. Более высокие показатели зарегистрированы только в Иркутской и Московской областях – 12,3 и 11,1% соответственно [6].
Сложившаяся ситуация приводит к образованию «порочного круга», когда отсутствие или незначительный охват больных ВИЧ-инфекцией химиопрофилактикой ТБ способствует увеличению числа лиц, впервые заболевших ТБ, за счет ВИЧ-инфицированных пациентов.
Подтверждением актуальности данной проблемы служит неблагоприятная эпидемическая ситуации по ТБ среди лиц с ВИЧ-инфекцией. Так, по данным статистики [7], в РФ показатель заболеваемости ТБ среди них (постоянное население, 2015), составил 2043 на 100 тыс., что в 43,5 раза выше, чем среди населения России в целом (47,0 на 100 тыс.). В 2015 г. впервые показатель смертности от ВИЧ-инфекции превысил аналогичный показатель по ТБ (10,6 против 9,2 на 100 тыс. соответственно), что связано с ростом регистрации случаев смертности от ВИЧ/СПИДа на поздних стадиях (4Б, 4В и 5), когда количество СD4+-лимфоцитов < 200 клеток/ мкл [8]. Учитывая, что число больных ВИЧ-инфекцией ежегодно увеличивается, а при поздних ее стадиях заболеваемость ТБ высока, можно ожидать, что в перспективе не удастся существенно снизить показатели распространенности ТБ.
В связи с этим необходимо усилить работу по профилактике ТБ среди пациентов в центрах по профилактике и борьбе со СПИДом. Необходимо отметить, что в последние годы активизация деятельности таких центров во всех регионах привела к увеличению охвата пациентов с ВИЧ-инфекцией химиопрофилактикой ТБ: среди впервые вставших на учет они составляют 31,1%, среди состоящих на учете –14,3% [1].
В Российской Федерации организация и проведение мероприятий по профилактике ТБ среди ВИЧ-инфицированных регламентирована «Инструкцией по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ- инфекцией» от 14.03.20162 .
Целью химиопрофилактики ТБ у больных ВИЧ-инфекцией является снижение риска развития ТБ в результате заражения (первичного или повторного) и/или реактивации ЛТИ. Ее назначают пациентам со сниженным иммунитетом при количестве СD4+-лимфоцитов < 350 клеток/мкл. Лучших результатов удается достичь при одновременном приеме противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов.
Основным критерием эффективности химиопрофилактики является отсутствие развития активного ТБ у лиц, получавших ее, в течение двух последующих лет. Эффективность противотуберкулезной химиопрофилактики у пациентов с ВИЧ-инфекцией в РФ доказана результатами нескольких контролируемых исследований. Так, в Свердловской области ни один пациент с ВИЧ-инфекцией, получивший полный курс химиопрофилактики в 2004–2010 гг., не заболел ТБ. Вероятность заболевания ТБ у больных этой группы удалось снизить в 5,8 раза. Кроме того, была рассчитана и экономическая эффективность химиопрофилактики: 1 рубль, вложенный в ее полноценный курс, экономит 220 руб., положенных для лечения ТБ у пациентов данной категории [1].
Показаниями к назначению химиопрофилактики ТБ больным ВИЧ-инфекцией являются:
- снижение количества СD4+-лимфоцитов до 350 клеток/мкл и менее;
- положительные внутрикожные пробы с туберкулином, аллергеном туберкулезным рекомбинантным или лабораторные тесты IGRA вне зависимости от выраженности иммунодефицита;
- принадлежность к группам высокого риска развития ТБ вне зависимости от количества СD4+-лимфоцитов и реакции на иммунологические тесты.
К группам больных ВИЧ-инфекцией, имеющих высокий риск развития ТБ, относятся лица:
- ранее (до инфицирования ВИЧ) перенесшие ТБ, в том числе спонтанно излеченный;
- контактные с источниками туберкулезной инфекции, в том числе лица из очагов смерти от туберкулеза;
- вернувшиеся из учреждений ФСИН в течение 3 лет после освобождения (если они не получали химиопрофилактики ранее);
- находящиеся под следствием и отбывающие наказание в учреждениях ФСИН.
Для повышения приверженности пациентов к химиотерапии врачу-инфекционисту и врачу-фтизиатру необходимо провести грамотное консультирование о важности профилактического лечения, длительности его проведения и характеру нежелательных явлений, которые могут появиться в ходе лечения. Недостаточная приверженность больных к лечению является актуальной проблемой, мешающей успеху лечения.
Всем больным ВИЧ-инфекций после обследования на наличие активного ТБ может быть назначен один из режимов химиопрофилактики, сопоставимых по эффективности и безопасности:
- Изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15–25 мг в сутки) в течение 6 мес.
- Изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15–25 мг в сутки) + рифампицин (10 мг/кг) или рифабутин (5 мг/кг) в течение 3–4 мес.
- Изониазид 900 мг и витамин В6 (15–25 мг в сутки) + рифапентин 900 мг (для пациентов с массой тела более 50 кг) 1 раз в неделю в течение 3 мес. Рекомендуемые дозы лекарственных средств для этого режима: изониазид (15 мг/кг); рифапентин (в зависимости от массы тела): 10,0–14,0 кг – 300 мг; 14,1–25,0 кг – 450 мг; 25,1–32,0 кг – 600 мг; 32,1–49,9 кг – 750 мг; > 50,0 кг – 900 мг. Предполагается 12 визитов пациента к врачу (1 раз в неделю).
Режим химиопрофилактики, включающий изониазид и рифапентин, необходимо применять под непосредственным наблюдением медицинского персонала (контролируемая химиопрофилактика). Рифапентин в составе схемы химиопрофилактики ТБ можно использовать только у больных ВИЧ-инфекцией, не получающих АРТ, поскольку его назначение противопоказано при терапии ИП и ННИОТ. Препарат одобрен для применения Американским торакальным обществом в 1998 г. Рифапентин представляет собой препарат группы рифампицина длительного действия. Преимуществом его является долгий (14–18 ч) срок сохранения в плазме крови. Это позволяет использовать препарат в интермиттирующем режиме. Рифапентин и его метаболит 25-O-деацетил-RIFAP накапливаются в образующихся из моноцитов макрофагах человека. Соотношение их внутриклеточных и внеклеточных концентраций составляет 24:9 и 7:1 соответственно [9].
Для ВИЧ-инфицированных пациентов, контактировавших с больными ТБ с известной (задокументированной) устойчивостью МБТ как минимум к изониазиду, рифампицину, возможно назначение индивидуального профилактического лечения противотуберкулезными препаратами резервного ряда сроком не менее 3 мес.
При противопоказаниях к назначению рифампицина, рифабутина, рифампентина альтернативными схемами лечения являются:
- Изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15–25 мг в сутки) + пиразинамид (25 мг/кг) в течение 3–4 мес.
- Изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15–25 мг в сутки) + этамбутол (15 мг/кг) в течение 3–4 мес.
Группа больных ВИЧ-инфекцией, получающих лечение по этой схеме, достаточно велика, так как через 2 недели к химиопрофилактики ТБ, как правило, добавляется АРТ. Необходимо заметить, что организация и проведение химиопрофилактики ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов, а затем присоединение АРТ – довольно сложное мероприятие, поскольку пациенту необходимо принимать большое количество лекарственных препаратов (2–3 противотуберкулезных и 3–4 антиретровирусных), между которыми существуют лекарственные взаимодействия. Кроме того, пациент, помимо ВИЧ-инфекции и ТБ, может иметь другие вторичные и сопутствующие заболевания, такие как церебральный токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, пневмоцистная пневмония, хронические вирусные гепатиты и др., лечение которых создает дополнительные сложности. Так, из 304 пациентов с впервые диагностированным ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией, поступивших в клинику № 2 Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы (ранее – Туберкулезная клиническая больница № 7 Департамента здравоохранения города Москвы) в период с 2006 по 2010 г., 255 (83,9%) страдали хроническими вирусными гепатитами [10]. Поэтому в настоящее время приоритетным при проведении химиопрофилактики ТБ является назначение комбинированных противотуберкулезных препаратов, прием которых снижает медикаментозную нагрузку и значительно повышает у больных приверженность к лечению.
По мнению Международного союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease – IUATLD), комбинированные противотуберкулезные препараты имеют ряд преимуществ: однократный прием удобен как для больного, так и для медицинского персонала; снижается лекарственная нагрузка на организм пациента и возрастает вероятность соблюдения режима лечения [5, 11, 12]. Однако такие лекарственные средства должны отвечать ряду требований, главными из которых являются сочетание противотуберкулезных препаратов, способное обеспечить высокий клинический эффект, удобная дозировка и высокая биодоступность входящих компонентов. Кроме того, комбинированные препараты по активности не должны уступать входящим в их состав компонентам при их раздельном применении. Этим требованиям отвечают отечественные комбинированные противотуберкулезные препараты Фтизоэтам®В6 (комбинация изониазида и этамбутола с пиридоксин гидрохлоридом) и Фтизопирам®В6 (комбинация изониазида и пиразинамида с пиридоксин гидрохлоридом). В ряде клинических исследований показана сопоставимость результатов лечения и соответствие доз противотуберкулезных моно- и комбинированных препаратов, при этом нежелательных реакций не отмечено [13].
Если ВИЧ-инфицированный пациент находится в очаге туберкулезной инфекции, проведение химиопрофилактики должно быть продлено на весь период существования очага; то же касается пациентов, находится в местах лишения свободы.
Если через 1 год после проведения профилактического курса количество СD4+-лимфоцитов у пациента не превышает 350 клеток/мкл, следует ежегодно повторять химиопрофилактику, независимо от проведения АРТ, вплоть до достижения количества СD4+-лимфоцитов выше этого уровня.
Заключение
Ситуация по ТБ и ВИЧ-инфекции, сложившаяся в РФ, требует проведения комплексных мероприятий, координатором которых должна выступать противотуберкулезная служба, ответственная за выявление ТБ среди ВИЧ-инфицированных и определение среди них пациентов, нуждающихся в профилактическом лечении. Проведение профилактической химиотерапии больным ВИЧ-инфекцией необходимо для предупреждения распространения ТБ среди этой категории больных и обязательно для всех без исключения субъектов РФ, независимо от степени распространения ВИЧ-инфекции.
