Острые респираторные инфекции (ОРИ) и до настоящего времени не теряют своей актуальности в связи с широким распространением, неуправляемостью, тяжестью течения, возможностью неблагоприятных исходов и существенным экономическим ущербом стране. На территории Российской Федерации на их долю приходится около 90% всех зарегистрированных инфекционных заболеваний. Так, по данным доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году», ущерб от ОРИ составил свыше 758 млрд руб. В 2020 г. отмечен подъем заболеваемости ОРИ (показатель заболеваемости составил 22 710,99 на 100 тыс. населения), что связано с регистрацией случаев коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-Cov-2 (COVID-19), в общую статистику ОРИ. В 2021 г. в РФ зарегистрировано 38,44 млн случаев ОРИ, что составило 75,8% от числа всех выявленных инфекционных и паразитарных болезней, при этом переболело 26,25% населения страны (в 2020 г. – 22,7%). Учитывая результаты многолетних наблюдений, сохраняется тенденция преобладания заболеваемости среди детского населения, при этом максимальная заболеваемость выявлена в возрастных группах 1–2 года и 3–6 лет: в 2021 г. она составила соответственно 97 356,71 и 95 071,80 на 100 тыс. детей данного возраста. Заболеваемость ОРИ в 2021 г. среди детей до 17 лет составила 68 062,49 на 100 тыс., что на 15,4% выше показателя 2020 г. (59 002,97 на 100 тыс.). Заболеваемость гриппом в 2021 г. составила 14,96 на 100 тыс. населения, что ниже показателя 2020 г. более чем в 2,3 раза. Прямой экономический ущерб от гриппа в 2021 г. превысил 727 млн руб. [1].
В настоящее время известно более 200 респираторных вирусов, для которых характерна общность механизмов передачи, особенностей патогенеза, клинических проявлений. «Золотым стандартом» идентификации респираторных вирусных патогенов на сегодняшний день является метод ПЦР, который обладает высокой чувствительностью и быстротой, позволяющей с первых часов болезни идентифицировать возбудитель, что позволит прогнозировать течение и исход болезни. Вместе с тем в среднем в трети случаев существует опасность нераспознавания возбудителя, что может быть связано с неизвестностью всех агентов, вызывающих ОРИ, а также с техническими трудностями верификации респираторных патогенов [2].
Для детей особую значимость имеет респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), являющийся наиболее частой причиной развития острых инфекций нижних дыхательных путей, а также тяжелых заболеваний дыхательных путей и летального исхода. В отдельные годы РСВ вызывает до 30–40% всех ОРИ [3]. Наибольший риск развития тяжелой РС-инфекции наблюдается у недоношенных детей, детей с хроническими заболеваниями легких (бронхолегочной дисплазией, муковисцидозом и т. п.), гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца, нейромышечными заболеваниями, иммунодефицитами. РС-инфекция у детей является этиологическим фактором развития бронхиолитов в 50–90% случаев, тяжелых пневмоний – в 5–40% случаев (исходы которых в половине случаев могут приводить к развитию бронхиальной астмы), трахеобронхитов – в 10–30% случаев, отитов и синуситов – в 5–20% случаев. Около 2% детей с диагностированной РС-инфекцией необходимы длительная госпитализация и проведение интенсивной терапии. У взрослых инфекции, вызванные РСВ, протекают относительно легко.
В клиническом отделе инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (далее – ЦНИИЭ) в 2001–2003 гг. было проведено исследование по изучению клинико-эпидемиологических особенностей РС-инфекции у детей. На базе Центра молекулярной диагностики ЦНИИЭ была разработана методика генодиагностики РС-инфекции. ПЦР-методики для выявления других респираторных вирусов также были разработаны при участии сотрудников клинического отдела инфекционной патологии [4, 5]. Для улучшения качества диагностики РС-инфекции и разработки оптимального подхода к лечению, предупреждающего развитие неблагоприятных исходов заболевания, Е.Н. Кожевникова и соавт. провели исследование с участием 935 пациентов в возрасте от 1 мес. до 14 лет, в том числе 828 больных ОРИ и 107 – без катаральных явлений. Установлено, что доля РС-вирусов в разные годы составляла от 7,1% (в 2001–2002 гг.) до 30,6% (в 2002–2003 гг.), и превалирует вне эпидемической активности вирусов гриппа. У трети пациентов, перенесших РС-инфекцию в тяжелой форме, через 2–3 года отмечено формирование бронхиальной астмы или хронического рецидивирующего бронхита1.
Наиболее близким к РСВ является представитель семейства Paramyxoviridae – метапневмовирус человека, который был изолирован в Нидерландах в 2001 г. [6]. На базах клинического отдела инфекционной патологии Е.Л. Евсеевой и соавт.2 было проведено наблюдение 2053 пациентов в течение 4 осенне-зимних периодов 2002–2007 гг. Доля метапневмовирусов у детей, госпитализированных с ОРИ, составила 4,2%. За период наблюдения отмечено 3 пика циркуляции метапневмовируса с максимальной частотой выявления в ноябре 2002 и 2006 гг. (27,8 и 21,0% соответственно). Средний возраст пациентов, больных метапневмовирусной инфекцией, составил 3 года 8 мес. Заболевание у госпитализированных в стационар нередко протекало в среднетяжелой форме под «маской» обструктивного (11,7%) или острого бронхита (28,3%) и ларинготрахеита со стенозом гортани I степени (23,3%). Авторами было отмечено сходство клинической картины при метапневмовирусной и РС-инфекциях [7].
Еще одним относительно недавно открытым представителем семейства Parvoviridae, который ассоциируется с ОРИ у детей, является бокавирус человека. Ввиду отсутствия данных о циркуляции его на территории РФ до 2003 г. Е.Ю. Швец3 предприняла попытку выявить этого возбудителя и изучить эпидемиологические особенности бокавирусной инфекции у детей на территории Москвы (2003–2008 гг.).
Для идентификации бокавируса в клинических образцах специалистами ЦНИИЭ был разработан тест на основе ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме реального времени. Исследованы мазки из полости носа и глотки методом ПЦР от 2233 детей, госпитализированных с ОРИ в течение 4 осенне-зимних сезонов (2003–2008 гг.) Выявлено, что бокавирус определялся у 11,6% детей, пики циркуляции вируса наблюдали осенью. Сочетанная вирусная инфекция с участием бокавируса была выявлена у 45,7% пациентов, сочетания регистрировали в основном с РСВ, риновирусами и аденовирусами.
Наблюдение в динамике в период реконвалесценции 7 пациентов показало длительное (до 3 мес.) присутствие вируса в респираторном тракте, независимо от наличия или отсутствия остаточных катаральных явлений. Существенных клинических различий бокавирусной инфекции и вирусных ОРИ другой этиологии выявлено не было [8].
В последние годы рассматривается роль ротавирусов в развитии поражения респираторного тракта. В работе А.А. Плоскиревой и соавт. [9] убедительно показано, что возможен воздушно-капельный путь передачи ротавирусной инфекции (РВИ) с развитием респираторной формы инфекции, которая проявляется ринитом, ларинготрахеитом, гиперемией слизистых оболочек ротоглотки. Об этом свидетельствует доказанная связь развития РВИ после контакта с больным ОРИ, выделение антигена ротавируса из стула у пациентов с симптомами ОРИ при отсутствии признаков поражения ЖКТ, обнаружение ротавируса в слюне у пациентов с ОРИ, дифференцированность титра антител к ротавирусу (у пациентов, имевших сочетанное поражение верхних дыхательных путей и ЖКТ, отмечался более низкий титр антител, чем у имевших только катаральные симптомы), а также наличие возрастных особенностей (для детей старшего возраста было более характерно изолированное поражение респираторного тракта) [9].
Под маской острого респираторного заболевания могут протекать и герпесвирусные инфекции (ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6А/В). Е.В. Мелехина4 и соавт. доказали наличие респираторной формы инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В. В исследовании было выявлено, что около 1/3 детей переносят острую первичную инфекцию, вызванную ВГЧ-6А/В, по типу ОРИ с поражением верхних (21%) и нижних дыхательных путей (10%). Под клинической маской ОРИ также может протекать реактивированная инфекция, вызванная ВГЧ-6А/В [10, 11].
Совершенствование и широкое внедрение молекулярных методов идентификации патогенов при ОРИ привело не только к открытию новых респираторных вирусов с возможностью изучения их влияния на организм, но и к большей частоте выявления сочетанных форм вирусных инфекций. Ассоциация возбудителей нередко изменяет не только типичную клиническую картину инфекции, но и ее течение, что часто становится причиной несвоевременной постановки диагноза и отсутствия адекватного лечения. В своих исследованиях С.В. Николаева5 и Ю.Н. Хлыповка6 установили, что взаимодействия респираторных возбудителей между собой реализуются в виде 3 сценариев: синергизма, антагонизма или индифферентности, которые определяют доминирующие клинические проявления и течение болезни.
Помимо возбудителей ОРИ с избирательным поражением респираторного тракта, в последнее время привлекают внимание вирусы, вызывающие и симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как рвота и диарея. Е.В. Каннер7 анализировала течение некоторых наиболее распространенных инфекций с клинической картиной острых инфекций у детей с с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного трактов (СПРиЖКТ) (ротавирусная, норовирусная, коронавирусная, бокавирусная, аденовирусная инфекции, грипп), а также при микст-инфицировании. Проводились многолетние круглогодичные наблюдения за 4842 детьми в возрасте от 3 мес. до 14 лет, госпитализированными в инфекционные стационары Москвы.
Было выявлено, что ротавирус явился самым частым возбудителем инфекций с СПРиЖКТ как в моно- (51,3%), так и в микст-вариантах [в сочетании с норовирусом (19,0%), энтеровирусом (16,6%) и риновирусом (13,6%)]. В структуре возбудителей ОРИ у детей с СПРиЖКТ отмечается достоверно большая, чем при ОКИ и ОРИ, частота микст-инфицирования (36,8%; p < 0,05) [12]. Наиболее тяжело протекают грипп, аденовирусная инфекция 40-го, 41-го типов и ротавирусная инфекция. Для коронавирусной инфекции, парагриппа характерен ларингит, для бокавирусной – гнойно-воспалительные поражения дыхательных путей и колитический стул, для гриппа – трахеит и стойкая гипертермия [13].
Выраженность и скорость развития клинических проявлений при ОРИ обусловлены свойствами возбудителя, массивностью инвазии и напрямую зависят от уровней продукции цитокинов и их влияния на иммунорегуляторные механизмы. Ведущим механизмом в противовирусной защите является система интерферонов (ИФН), которые выполняют контрольно-регуляторную функцию. Е.В. Каннер и соавт. изучали сравнительную важность ИФН I и III типов для противовирусной защиты различных систем организма от конкретных вирусов. Определение уровня ИФН I и III типов в 1–2-е сутки болезни и в динамике острого инфекционного процесса позволило выявить следующие закономерности: при изолированном поражении респираторного тракта преимущественно отмечается рост уровня ИФН-α, тогда как при ОКИ вирусной этиологии в большей мере повышается ИФН-λ, в обоих случаях различия достоверны. При острых вирусных инфекциях с СПРиЖКТ регистрируется возрастание уровней обоих типов ИФН. Для дифференциальной диагностики предложено подсчитывать соотношение ИФН-λ/ИФН-α, что позволяет достоверно прогнозировать вариант течения острой вирусной инфекции: при соотношении 0,7 выше шанс развития ОРИ; 1,1 – инфекции с СПРиЖКТ; 3,1 – ОКИ. К концу 1-й недели заболевания снижается уровень обоих типов ИФН во всех группах, однако падение уровня ИФН-α происходит более быстрыми темпами: у пациентов с ОРИ снижение за этот период составило 32,7%, с ОКИ – 50,7%, с СПРиЖКТ – 46,1%; уровень ИФН-λ снизился за этот период соответственно на 50,0, 15,4 и 17,7%. Имеет место корреляция высокой степени между концентрациями СРБ и ИФН-α и средней степени между гипертермией, лейкоцитозом и ИФН-α. Полученные результаты были оформлены в виде докторской диссертации Е.В. Каннер7.
С.В. Николаева и соавт. [14] показали, что у детей, больных ОРИ сочетанной этиологии, снижены показатели клеточного и гуморального иммунитета, особенно CD8+, как при сравнении с нормой, так и с моно-инфекцией. Уровень ИФН I и II типов в разгар инфекционного процесса одинаково снижался по сравнению с нормой и не зависел от количества респираторных патогенов.
А.Н. Турапова и соавт. [15] продолжили исследования по изучению закономерностей иммунного статуса и интерфероновой системы при ОРИ вирусной этиологии среди взрослого населения. Было выявлено, что у всех больных неосложненными формами ОРИ происходит нарушение интерфероногенеза: угнетение интерферонового статуса различной степени выраженности, увеличение количества Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к ИФН-α, -γ (CD118+, CD119+), Т-хелперов, несущих рецептор к ИФН-γ (CD4+CD119+), а также повышение уровня сывороточного и спонтанного ИФН-γ при значимом снижении его индуцированного количества. Также подтверждена гипотеза разнонаправленного иммуномодулирующего эффекта комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного ИФН-α-2b при терапии ОРВИ в зависимости от исходного состояния интерфероновой системы и нормализации уровня секреторного IgA и секреторного ИЛ-8. Научно обоснована терапевтическая и профилактическая эффективность комбинированной схемы терапии рекомбинантным ИФН-α-2b (интраназальный гель + суппозитории), что позволило разработать алгоритм тактики ведения больных ОРВИ в эпидемический сезон8.
Заключение
На основании использования современных молекулярно-генетических методов показаны частота распространения и этиологическая структура ОРИ, дана характеристика этих инфекций в разные сезоны года, в разные периоды наблюдения среди различных групп населения.
Комплекс диагностических мероприятий и динамический мониторинг эпидемической ситуации позволили выявить тенденции изменения этиологической значимости моноинфекций респираторного тракта, отсутствие выраженных сезонных колебаний для сочетанных инфекций.
Расширены представления об особенностях клинического течения вирусной респираторной инфекции в зависимости от этиологии в отдельных возрастных группах. Многофакторный кластерный анализ позволил разработать алгоритм прогноза вероятной этиологии ОРИ в зависимости от возраста ребенка и рассчитать риски развития осложнения.
Осуществляются мониторинг генетических изменений MERS-CoV, SARS-родственных коронавирусов, включая возбудителя COVID-19, для анализа возможности их выявления с помощью имеющихся средств лабораторной диагностики и, при необходимости – доработка и создание новых диагностических наборов реагентов, обладающих улучшенными характеристиками. Охарактеризован цитокиновый статус при тяжелых формах новой коронавирусной инфекции и предложены маркеры прогноза летального исхода.
Полученные новые сведения дополнили знания об иммунопатогенезе ОРИ и роли интерфероновой системы в формировании дезадаптации иммунного реагирования, развитии постковидного синдрома у взрослых или мультивоспалительного синдрома у детей.
На основании сравнительной оценки эффективности различных подходов к лечению пациентов в дебюте ОРИ сочетанной этиологии показаны эффективность включения противовирусной и пробиотической терапии, а также необоснованность стартовой терапии антибиотиками, которая приводит к более тяжелому течению, увеличению длительности и большей частоте развития осложнений.
Предложена оригинальная идея дифференцированного использования при ОРИ сочетанной этиологии пробиотиков, установлена необходимость назначения рекомбинантных ИФН в стартовой терапии.
Показан ИФН-модулирующий эффект комбинированной терапии рекомбинантным ИФН-α-2b с антиоксидантами, который сопровождается повышением уровня индуцированного ИФН-α при исходной депрессии интерферонового статуса и снижением показателя при исходной гиперпродукции индуцированного ИФН-α-2b. Эти данные позволили разработать алгоритм ведения пациентов с ОРВИ и лиц, контактирующих с ними в условиях организованных коллективов, с целью снижения экономических затрат за счет сокращения численности больных респираторными инфекциями и совершенствования лечебной тактики и профилактических мероприятий в эпидемический сезон, который доказал свою эффективность в условиях пандемии CОVID-19.
Многочисленные исследования, в течение 60 лет проводившиеся на базе клинического отдела инфекционной патологии ЦНИИЭ, позволили уточнить клинико-эпидемиологические закономерности моно- и сочетанных ОРИ и новых инфекций, определить иммунопатогенетические аспекты ОРИ, разработать алгоритмы диагностики различных клинических форм ОРИ, дифференцированного подхода к терапии, совершенствовать профилактические мероприятия.
